王世威 范思佳

乳腺癌是女性最常見癌癥，也是最主要的癌癥死亡原因[1]。乳腺腺體分型研究表明，與脂肪型腺體相比，致密型腺體的女性患乳腺癌的風(fēng)險增大[2]，而我國超過一半的女性為致密型腺體[3]。據(jù)《2020年癌癥統(tǒng)計》報道，近30年美國女性乳腺癌死亡率下降了40%[4]，這得益于乳腺癌早期篩查。乳腺X線攝影（mammography,MG）是美國放射學(xué)院（American College of Radiology,ACR）推薦的乳腺癌篩查方法，但在致密型腺體乳腺病灶檢出中表現(xiàn)不佳[5]。乳腺超聲檢查也是常用的乳腺癌篩查手段，但檢出率與MG相當(dāng)，且假陽性率較高[6]。乳腺MRI能有效提高乳腺癌的檢出率，尤其適用于致密型腺體[7]。動態(tài)對比增強MRI（dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI）是目前最有效的掃描序列，但出于檢查成本及公眾對使用釓對比劑（Gadolinium-based contrast agent,GBCA）的安全性擔(dān)憂等[8]，DCE-MRI應(yīng)用受限，臨床上急需尋求一種可大規(guī)模實施、安全且成本低效益高的非增強MRI篩查方案替代DCE-MRI。多項研究表明，磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging,DWI）在乳腺癌篩查中的靈敏度與DCE-MRI相當(dāng)，且無上述問題[8-10]。因此，DWI或許有望成為最具有效益的乳腺癌篩查方式之一。筆者就DWI在乳腺癌篩查中的應(yīng)用現(xiàn)狀及未來展望作一述評。

1 DWI的工作原理

DWI使用運動敏感梯度來測量水分子的布朗運動（或隨機運動）。在生物體中，水分子的擴(kuò)散路徑受到細(xì)胞膜和其他障礙物的阻礙，因此不是真正的隨機擴(kuò)散，而是限制性擴(kuò)散。組織中水的擴(kuò)散率與組織的細(xì)胞結(jié)構(gòu)和細(xì)胞膜的完整性成反比[11]。水分子在敏感梯度場方向上擴(kuò)散越自由，則在擴(kuò)散梯度場施加期間擴(kuò)散距離越大，經(jīng)歷的磁場變化也越大，組織的信號衰減越明顯。實際上，DWI就是通過測量施加擴(kuò)散敏感梯度場前后組織發(fā)生的信號強度變化，來檢測水分子在組織中擴(kuò)散的遷移率，以此間接反映組織微觀結(jié)構(gòu)的特點及變化。DWI是目前在人體內(nèi)進(jìn)行水分子擴(kuò)散測量與成像的唯一影像學(xué)方法。

表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient,ADC）可以量化水分子的流動性，通常由兩組不同b值的DWI圖像之間的信號強度衰減來計算。一般而言，水?dāng)U散率在正常乳腺實質(zhì)中相對較高，在實性良性病變中較低，而惡性病變由于新生血管多，細(xì)胞密度高，導(dǎo)致水?dāng)U散受限，ADC值顯著降低[12-13]。ADC不僅可以評估乳腺疾病的良、惡性，而且有助于區(qū)分腫瘤亞型。Choi等[14]發(fā)現(xiàn)較低的ADC值與較高的細(xì)胞增殖能力顯著相關(guān)（基于Ki-67增殖指數(shù)），這點也在其他研究中得到證實[15-17]。Jiang等[18]發(fā)現(xiàn)：細(xì)胞密度和ADC值之間呈強負(fù)相關(guān)。比如乳腺導(dǎo)管原位癌（ductal carcinoma in situ,DCIS）由于細(xì)胞密度較低，通常表現(xiàn)出比浸潤性癌更高的ADC值[14,17]。多項研究指出：術(shù)前診斷為DCIS的病變在手術(shù)切除后可能升級為侵襲性疾病，通常未升級組的ADC值高于升級組[19-21]。另外，部分研究還發(fā)現(xiàn)雌激素受體（estrogen receptor,ER）陽性乳腺癌患者的ADC值可能較低[14，22-23]。

此外，對13項研究（1 487個腋窩淋巴結(jié)）的薈萃分析表明：轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的ADC值總體上低于非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，DWI的靈敏度和特異度分別為0.830和0.820[24]。

2 DWI對乳腺癌的篩查效能

DCE-MRI是目前乳腺癌檢測最敏感的方法之一。一項包括44項研究的薈萃分析表明：DCE-MRI的混合靈敏度為0.900，特異度為0.720[25]。而DWI最初是作為DCE-MRI的補充方案，以提高對乳腺癌診斷準(zhǔn)確度，尤其是特異度。隨著DWI技術(shù)的不斷成熟，其作為DCE-MRI替代方案的實用性逐漸顯露。目前用于乳腺癌篩查的DWI方案大致分為4種，DWI、DWI+T1WI、DWI+T2WI、DWI+TIWI+T2WI。2010 年，Chen等[26]對13項DWI診斷性能單項研究的薈萃分析表明：在區(qū)分惡性和良性病變（總共964個乳腺病變，惡性615個，良性349個）方面，DWI的混合靈敏度為0.840，特異度為 0.790。Yabuuchi等[27]使用 DWI+T2WI方案，其靈敏度為0.500，特異度為0.950。Kazama等[28]同樣使用DWI+T2WI的方案，靈敏度為0.740，特異度為 0.930。Trimboli等[25]研究中，由 T1WI、T2WI和 DWI共同組成的平掃方案在乳腺癌檢測中的靈敏度為0.770，特異度為0.900。Telegrafo等[29]對280例患者采用DWI+T2WI方案，最終靈敏度為0.940，特異度為0.790。Shin等[30]使用包括高b值的DWI和T1WI的非增強磁共振方案，其靈敏度為0.916，特異度為0.864。Bickelhaupt等[31]研究中DWI+T2WI靈敏度為0.917，特異度更是達(dá)到0.962。而McDonald等[32]指出DWI+T1WI+T2WI的綜合方案，其靈敏度僅為0.450，特異度為0.910，靈敏度和特異度差異較大可能是由于此項研究的樣本僅為48例。2017年，Kang等[33]發(fā)現(xiàn)在有乳腺癌史的患者中，DWI+TIWI聯(lián)合方案的靈敏度為0.930，特異度為0.940，而這項研究共納入343例患者，相比之前的研究，該結(jié)果更具代表性。2019年，Bu等[34]將DWI聯(lián)合T2WI的非增強MRI方案用于致密型腺體的女性乳腺良、惡性病變檢出，最終納入樣本167例，靈敏度為0.937，特異度為0.840，同樣具有一定代表價值。2020年，Rotili等[35]對378例婦女的705個乳房進(jìn)行單項DWI診斷，研究最終表明：單項DWI對乳腺癌篩查的靈敏度為0.870，特異度為0.905。Yang等[36]采用DWI的方案（T2WI作為排除單純性囊腫的基礎(chǔ)方案），對526例女性患者乳腺癌進(jìn)行篩查，其靈敏度為0.968，特異度為0.860。這些研究證實了不論是哪種DWI方案，與DCE-MRI相比，兩者在乳腺癌篩查效用的多項評價指標(biāo)中都表現(xiàn)出了一定的診斷效能，甚至DWI的特異度高于DCE-MRI，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

近年來，影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)在乳腺癌診療、篩查方面的研究引起廣泛關(guān)注。2012年，Lambin等[37]首次提出影像組學(xué)這一新興概念。影像組學(xué)主要通過對圖像進(jìn)行高通量的特征提取和篩選，提供有關(guān)疾病的生物學(xué)信息，構(gòu)建風(fēng)險預(yù)測和評估模型，指導(dǎo)臨床決策。Bickelhaupt等[38]對乳腺癌的診斷進(jìn)行了基于DWI的影像組學(xué)定量分析發(fā)現(xiàn)：與放射科醫(yī)師的目視檢查相比，兩者結(jié)合的模型具有更好的診斷效能，并且引入ADC值后，模型的診斷效能進(jìn)一步改善。2015年，深度學(xué)習(xí)作為機器學(xué)習(xí)的另一分支進(jìn)入公眾視野，它同樣是以高通量特征提取為基礎(chǔ)，不同的是，影像組學(xué)提取傳統(tǒng)的圖像特征，采用傳統(tǒng)統(tǒng)計學(xué)模型來分類和預(yù)測；而深度學(xué)習(xí)則直接使用深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural networks,CNN）提取特征，再結(jié)合全連接層完成分類和預(yù)測[39]，其學(xué)習(xí)過程的實質(zhì)是利用海量的樣本數(shù)據(jù)訓(xùn)練，學(xué)習(xí)更精準(zhǔn)的特征，在測試新數(shù)據(jù)時作出正確決策。Feng等[40]將深度學(xué)習(xí)的方法引入乳腺病變診斷，發(fā)現(xiàn)基于DWI對乳腺癌進(jìn)行分類的靈敏度為0.769，特異度為0.857，準(zhǔn)確度為0.800，而基于深度學(xué)習(xí)方法的靈敏度為0.846，特異度為0.857，準(zhǔn)確度為0.850，預(yù)測效能更好。當(dāng)前，影像組學(xué)與深度學(xué)習(xí)在醫(yī)學(xué)圖像分析領(lǐng)域取得重大進(jìn)展，為未來的人工智能發(fā)展方向提供了新的思路。

3 DWI與MG對乳腺癌篩查效能的對比研究

MG以低成本的優(yōu)勢，成為當(dāng)前女性乳腺癌篩查指南的一級推薦方式，但在Bu等[34]研究中，MG的病灶可見度為67.60%，DWI為96.60%，兩者靈敏度分別為0.463和0.937，診斷準(zhǔn)確度分別為0.783和0.935。盡管MG的特異度高達(dá)0.988，而DWI僅為0.840，但MG對于乳腺病灶的可見度、靈敏度及診斷準(zhǔn)確度卻明顯低于DWI。值得注意的是，ADC值對良、惡性腫瘤的鑒別具有較高的準(zhǔn)確性。同時，在病灶的遺漏情況方面，MG遺漏32.39%的病灶，DWI僅遺漏3.41%的病灶，且均為良性。這與Suh等[41]研究中DWI的癌癥檢出率（85.00%～90.00%）高于MG（79.00%～88.00%）的結(jié)論一致。Bickelhaupt等[31]研究中，DWI的陰性預(yù)測值達(dá)到0.920，陽性預(yù)測值達(dá)到0.930，且靈敏度優(yōu)于MG。這表明在乳腺病變的評估方面，DWI不僅顯著提高了診斷準(zhǔn)確度，并可能減少乳腺良性病變不必要的活檢。

4 DWI與超聲對乳腺癌篩查效能的對比研究

超聲作為一種非侵入性的快速成像方式，在乳腺癌補充篩查中得到廣泛應(yīng)用。但最近有報告指出，在檢測乳腺隱匿性癌癥（X線攝影未見到病灶）方面，DWI相比超聲似乎具有更高的病灶可見度。Amornsiripanitch等[42]選取了60例MG隱匿性乳腺癌（60例均在DCE-MRI中檢測到，并接受了靶向超聲檢查），其中DWI可見47例，超聲可見38例，DWI可見的惡性腫瘤比超聲多9例（9/60，15.00%）。亞組分析表明：可見度在體積較大的病灶（≥1 cm）、非腫塊強化比例較高的病灶以及偶發(fā)性病灶中的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。年輕女性（＜50歲）的癌癥在DWI檢查中也比在超聲檢查中更易檢出，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（74.00%對56.00%，P＞0.05）。另外，先前的一項盲法研究報道DWI特異度為0.910[32]，高于全乳房篩查超聲（0.840）[43]，可能是DWI的病灶可見度與絕經(jīng)狀態(tài)、乳房密度、病變類型或其他病理因素之間均無相關(guān)性所致。

5 DWI的不足與發(fā)展

DWI作為補充DCE-MRI的一項關(guān)鍵改進(jìn)技術(shù)，在檢測和監(jiān)測乳腺癌方面顯示出良好的前景，但傳統(tǒng)的DWI通常使用單次激發(fā)回波平面成像（single-shot echo-planar imaging,ss-EPI）序列，在單次激發(fā)期間獲取形成圖像的所有k空間線。在乳腺成像中，因為對大視場（完全的雙乳覆蓋并避免相位纏繞）和有限的矩陣大?。ㄝ^短的掃描持續(xù)時間以保持較高的信噪比）的綜合需求，這項技術(shù)容易出現(xiàn)幾何失真和空間分辨率低的問題[44]。為解決這一問題，誕生了兩種高清擴(kuò)散加權(quán)成像（high-resolution DWI,HR-DWI）技術(shù)。一種方法是基于k空間分割的讀出分段回波平面成像（readout segmented EPI,rs-EPI）。rs-EPI允許縮短回波間隔和回波序列持續(xù)時間，從而減少由于T2WI衰減引起的幾何畸變和磁敏感偽影，顯示出更好的圖像質(zhì)量和病變顯眼度。但與ss-EPI相比，rs-EPI序列需要更長的采集時間[45]。另一種方法是使用小視野（reduced field-of-view,rFOV）DWI序列，該序列采用特殊的2D選擇性射頻激勵脈沖來減小相位編碼方向的視野，減少獲得高空間分辨率圖像所需的k空間線數(shù)量。同時通過縮短讀出時間和抑制脂肪信號，克服卷褶，消除化學(xué)位移偽影，從而減少圖像變形[46]?；谶@兩項新興技術(shù)的高清擴(kuò)散加權(quán)成像，能有效改進(jìn)圖像模糊變形的缺點，極大地提高乳腺DWI的分辨率及圖像質(zhì)量。

計算ADC值的前提條件是兩個不同的b值，即擴(kuò)散敏感性，它可以通過改變磁場梯度的大小和持續(xù)時間來控制。較高的b值可以通過抑制正常乳腺組織和降低T2WI的透射效應(yīng)來改善病變的顯著性。然而，這會導(dǎo)致采集時間延長，信噪比降低，圖像質(zhì)量下降。Daimiel等[9]提出了合成b值的概念，以期消除這些限制。最終結(jié)果表明合成的b值為1 200～1 500 s/mm2時，可以在不增加掃描時間的情況下獲得最好的病變顯著性，尤其是在致密型腺體中。良性病變在b值較低時更為明顯，而惡性腫瘤在b值較高時更易發(fā)現(xiàn)。這個結(jié)論或許會讓放射科醫(yī)師在評估不同性質(zhì)的乳腺病變時，更關(guān)注圖像采取的b值。

6 小結(jié)

眾多研究表明：DWI在檢測乳腺惡性腫瘤方面的靈敏度和診斷準(zhǔn)確度高于MG[8]，尤其對于致密型腺體；對隱匿性癌癥的可見度優(yōu)于超聲，與DCE-MRI比較也有相當(dāng)?shù)脑\斷效能，DWI還具有采集時間短（通常為2 min）、不需要對比劑等實際優(yōu)勢[47]，這顯示了DWI作為乳腺癌獨立篩查方式的巨大潛力。然而，由于技術(shù)限制，DWI在診斷亞厘米級別和非腫塊型病變的靈敏度有限[48]。未來隨著DWI技術(shù)的進(jìn)步，MRI成像序列的優(yōu)化，DWI圖像解釋共識的完善，人工智能的廣泛應(yīng)用，以DWI為主的乳腺癌篩查方案因兼具高靈敏度和低成本，且無需使用GBCA等優(yōu)點，將具有廣闊的前景。