吳天進 張園 黃薇 吳騰 應振華

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis,RA）是以侵蝕性、對稱性多關節(jié)炎為主要表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫病，是風濕免疫病中常見的疾病之一。感染、飲食、微生物、遺傳及環(huán)境等因素都可能是人體免疫系統(tǒng)被異常激活的原因。不同類型的免疫細胞，如B細胞、T細胞、中性粒細胞、肥大細胞等產生的炎癥因子，如TNF-α、IL-6、IL-8等，則會進一步促進炎癥過程[1]，表現(xiàn)為關節(jié)滑膜的慢性炎癥和血管翳的形成。隨著疾病進展，后期還會出現(xiàn)關節(jié)骨和軟骨的破壞，最終導致關節(jié)畸形。在中國，RA的患病率為0.42%[2]，RA患者心血管事件的發(fā)生率達12.70%[3]，是正常人群的1.5～2.0倍；2005—2014年，美國RA患者并發(fā)心力衰竭、急性心肌梗死以及房顫的數(shù)量顯著增加[4]。同時，并發(fā)心血管疾病也是導致RA患者死亡的主要原因[5]。慢性、全身性炎癥所導致的內皮功能損傷是發(fā)生動脈粥樣硬化的基礎[6]，也被認為是RA患者心血管風險增加的主要原因。

對于RA患者來說，高血壓、高血脂等傳統(tǒng)的心血管風險因素不能解釋全部的風險[7]，RA引發(fā)的炎癥反應也會導致心血管風險增加。因此，在RA的長期治療過程中，對心血管疾病的預測和處理變得愈發(fā)重要，歐洲抗風濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism,EULAR）指南建議對所有RA患者進行心血管風險評估[8]，這將有助于及時發(fā)現(xiàn)中高風險的RA患者，采取合適的干預措施以減少心血管事件的發(fā)生。

1 心血管風險評估算法

1.1 系統(tǒng)性冠脈風險評估（systematic coronary risk evaluation,SCORE） SCORE項目是基于各項研究的結果所開發(fā)的心血管風險評估算法，在臨床工作中可以對患者的心血管風險進行評估。作為一種風險評分系統(tǒng)，SCORE主要作用是評估一般人群在10年內首次發(fā)生冠心病、中風以及其他閉塞性動脈疾病和心源性猝死等致命性心血管事件的風險[9]。但SCORE評分對RA患者的心血管風險評級卻不盡樂觀[10]，通常會低估RA患者的心血管風險[11]。2021年，SCORE2算法改進了對高危人群的識別[12]，顯著提高了除亞臨床動脈粥樣硬化外其他心血管事件風險的識別評估能力，被推薦為RA患者心血管風險評估的常用算法[13]。

1.2 Q-風險評估算法（QRISK評分） 2007年開發(fā)的心血管疾病預測算法QRISK1，除考慮年齡、血壓、吸煙史等傳統(tǒng)風險因素外，還涉及到患者的經(jīng)濟狀況、抗高血壓的治療等[14]；QRISK2在QRISK1基礎上將患者的個人病史，如RA、慢性腎病以及房顫等疾病史作為評估指標，因此在一般人群中識別高心血管風險事件和對高危人群的識別準確性均較高[15]。但在RA患者中，QRISK2的評分預測同樣存在高估RA患者心血管風險的問題[11]，即使加入了CRP這一危險因素后，也無法提高QRISK2對RA患者心血管風險評估的準確性[16]。

1.3 弗拉明漢（Framingham）評分 Framingham評分是目前評估一定時間內（如未來5年）發(fā)生冠心病概率應用最廣泛的算法之一，主要評估因子包括性別、年齡、血壓、血脂和糖尿病史等。Framingham評分對一般人群評估效果良好，但同樣沒有考慮到RA患者，也未納入體重指數(shù)、心血管疾病家族史以及目前正在使用的降壓藥物等因素[17]。Crowson等[18]對525例RA患者和536例正常人群的研究發(fā)現(xiàn)：Framingham風險評分能較好評估正常人群，但大大低估了RA患者的心血管風險，實際觀察到的心血管事件比預測高出1.8倍。這種差異在女性、類風濕因子（rheumatoid factor,RF）陽性以及ESR持續(xù)升高的患者中更為明顯。這說明，評估RA患者的心血管風險，除要納入傳統(tǒng)的風險因素外，識別與心血管風險增加的其他因素也很重要；RA相關的檢驗及檢查指標可能也在增加心血管事件中發(fā)揮了作用，而這些指標并沒有體現(xiàn)在Framingham評分當中。

1.4 雷諾茲風險評分（Reynolds risk score,RRS） 炎癥是RA患者心血管事件增加的原因之一。作為心血管事件風險評估模型，RRS保留了傳統(tǒng)的心血管風險因素如高血壓、吸煙史、年齡等指標，還加入了糖化血紅蛋白和CRP等指標。研究發(fā)現(xiàn)：RRS算法將40%～80%的中風險女性重新分類為更高風險或更低風險人群[19]；但對無心血管疾病史的RA患者進行評估時，RRS和Framingham評分一樣低估了心血管風險[18]。

1.5 心血管風險預測擴展評分（expanded risk score for cardiovascular disease in RA,ERS-RA） 為改進心血管評估方法對RA患者評估效果不佳的問題，ESR-RA除納入傳統(tǒng)的心血管危險因素外，還增加了RA疾病活動度指數(shù)、殘疾、激素使用史和病程等因素，使得ESR-RA對RA患者的預測效果得到顯著提升[20]。Ljung等[21]對3個RA患者隊列進行了為期10年的隨訪，在觀察到的心血管風險＜10%的患者中，預測風險與觀察風險基本一致；但在高危人群中該方法也會低估RA患者的心血管風險。研究還發(fā)現(xiàn)：缺乏患者吸煙史等數(shù)據(jù)，也會導致預測風險值偏低[22]?？梢奅SRRA依然存在低估RA患者心血管風險的問題。

2 提高RA患者心血管風險評估準確性的相關方法

2.1 EULAR對RA患者心血管評估方法的建議 EULAR對RA患者心血管的管理給出了10條建議，其中之一是在沒有國家指南的情況下，推薦使用SCORE評分。如果存在病程超過10年、RF和/或抗環(huán)瓜氨酸肽（cyclic citrullinated peptide,CCP）抗體陽性、嚴重關節(jié)外表現(xiàn)等至少2個標準，則建議心血管風險評估值乘1.5[8]。此外EULAR還建議患者每5年至少進行1次心血管風險評估，如治療發(fā)生重大變化，應重新評估，同時建議患者接受頸動脈超聲檢查[23]。這些建議一定程度上幫助醫(yī)療工作者更好地去評估RA患者心血管事件的發(fā)生率。但Karpouzas等[24]在評估各種風險計算方法的性能時發(fā)現(xiàn)：EULAR的指南建議對風險評分進行調整并沒有顯著改變被判斷具有心血管風險的患者數(shù)量。

2.2 頸動脈超聲 頸動脈超聲是目前評估患者動脈粥樣硬化風險的常用工具之一。Corrales等[25]檢查了327例既往無心血管疾病史的RA患者，有161例在超聲檢查時發(fā)現(xiàn)了頸動脈斑塊；被SCORE評為低、中風險的146例患者，也因此被重新劃分為高風險；QRISK評分有35例被重新劃分成高風險。同時被SCORE評為中風險的患者，超半數(shù)在做頸動脈超聲檢查時存在異常[26]?？梢姡蓄i動脈超聲篩查，有助于提高臨床工作中對RA患者心血管風險預測的準確性分類。

2.3 超聲心動圖 因價格低廉、操作方便快捷，超聲心動圖逐漸成為評價心臟功能的常用工具之一，主要用于心臟瓣膜疾病、心臟病、心包積液等的診斷。研究發(fā)現(xiàn)：RA與心力衰竭的風險增加有關，RA患者與非RA患者相比，發(fā)生心力衰竭的風險增加了21%。并且炎癥水平越高，發(fā)生心力衰竭的風險也越高[27]。同時，與普通人群相比，RA患者發(fā)生左室舒張功能不全的發(fā)生率較高。使用超聲心動圖可以對RA患者的收縮和舒張功能進行評估，因此有助于早期發(fā)現(xiàn)存在心功能下降的RA患者，以便及時予以治療[28]。

2.4 無創(chuàng)動脈健康檢查 Scanlon等[29]檢查了50例RA患者的肱動脈反應性、主動脈增強指數(shù)、脈搏波速、頸動脈內膜-中膜厚度、頸動脈斑塊存在情況，并對這些患者的關節(jié)壓痛或腫脹計數(shù)、臨床疾病活動指數(shù)和健康評估問卷等進行研究。與美國心臟協(xié)會/美國心臟病學會（American Heart Association/American College of Cardiology,AHA/ACC）制定的心血管評估指南相比，動脈健康檢查對RA患者的心血管疾病風險識別能力更佳；超半數(shù)被AHA/ACC評估為低危或者中危的患者，在無創(chuàng)動脈檢查中也發(fā)現(xiàn)了斑塊的存在。

2.5 RA相關抗體 抗瓜氨酸蛋白抗體（anti-citrullinated protein antibody,ACPA）等相關抗體的檢測已在臨床中普遍使用，并且被納入新的RA分類標準評分中。ACPA是一類含有瓜氨酸化表位自身抗體的抗體統(tǒng)稱，抗CCP抗體是其中之一。研究證明：ACPA會作用于心肌表達的瓜氨酸蛋白，減少心肌細胞中鈣的釋放，導致舒張功能障礙[30]。同時，RF、抗CCP抗體也與心血管風險的增加有關[31]。Norouzi等[32]對135例RA患者進行自身抗體及超聲心動圖檢測后發(fā)現(xiàn)：抗CCP抗體的水平與左心室射血分數(shù)呈負相關。RA的其他標志物抗體，如抗氨甲?；鞍缀涂贡?乙醛加合物，也會引起內皮功能障礙，增加動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性[33]。因此在臨床工作中對RA患者進行檢查時，除關注RA相關抗體對患者的診斷、嚴重程度及預后的評估功能外，也不能忽視其對心血管風險的影響。

2.6 心血管磁共振檢查 心血管磁共振可以評估心肌和血管功能。在心臟疾病的診斷中，磁共振越來越成為一種不可或缺的檢查方法。Ntusi等[34]通過磁共振檢查發(fā)現(xiàn)：和正常人群相比，RA患者左心收縮功能、左室容積等差異不明顯，但主動脈擴張性和脈搏波速等顯示異常，提示RA患者存在血管受損。因此，對早期或亞臨床患者行心血管磁共振檢查，可成為RA的必要預防措施。

2.7 瘦素 瘦素由脂肪組織的分泌，在人體中參與能量代謝。研究表明：瘦素會誘導IL-6等促炎細胞因子的釋放，進一步促進了全身的炎癥反應，并且與RA的疾病活動顯著相關[35-36]。Chen等[37]對223例RA患者1年多的跟蹤隨訪發(fā)現(xiàn)：瘦素水平較高的RA患者，心血管事件的發(fā)生率和死亡率也較高。提示瘦素水平可成為未來評估RA患者心血管風險的新指標。

3 小結

綜上所述，RA并發(fā)心血管疾病會導致死亡率增加，是目前RA患者面臨的主要問題。對RA患者心血管風險進行評估，有助于發(fā)現(xiàn)高危及中危患者，為采取早期干預、減少心血管事件發(fā)生提供依據(jù)。目前廣泛使用的心血管評估算法如SCORE、Framingham評分和QRISK2等，幾乎都存在低估或高估RA患者心血管風險的問題。與一般人群相比，上述算法對RA患者的心血管事件預測準確性不高。因此，RA患者心血管風險篩查需要采取綜合全面的方法，在預測算法的基礎上，使用超聲、影像學及其他血清學檢查等輔助手段可改善預測的準確性。臨床上要結合患者的實際情況，使用更適合RA患者的評估方法，從而進行更個性化的指導及預防。