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        氨曲南聯(lián)合阿米卡星、磷霉素治愈碳青霉烯耐藥腸桿菌科細(xì)菌血流感染1例

        2022-11-26 07:11:24鄧曉琴沈東芳
        浙江醫(yī)學(xué) 2022年12期
        關(guān)鍵詞:耐藥

        鄧曉琴 沈東芳

        患者男,25歲。因“頭昏、乏力伴面色蒼白2月余,加重伴咳嗽、發(fā)熱2 d”于2021年8月16日在重慶市忠縣人民醫(yī)院血液科就診?;颊?月前經(jīng)外院及本院確診為急性淋巴細(xì)胞白血病,未行化療,間斷行輸紅細(xì)胞、血小板及對(duì)癥支持等治療;2 d前頭暈、乏力明顯加重,伴發(fā)熱、咳嗽,咳白色黏液痰,為進(jìn)一步治療入住本院血液科。自患病以來(lái),患者精神、食欲、睡眠差,大小便無(wú)明顯異常,體重輕度減輕。既往無(wú)其他特殊疾病史,否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史。入院查體:體溫37.7℃,脈搏112次/min,呼吸21次/min,血壓115/64 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),體重 55 kg,身高165 cm,BMI 20.20 kg/m2;神志清楚,貧血貌,表情自如;咽無(wú)充血,扁桃體無(wú)腫大,雙肺呼吸音粗,可聞及散在濕啰音,未聞及哮鳴音。初步診斷:(1)急性淋巴細(xì)胞白血?。唬?)社區(qū)獲得性肺炎?;(3)慢性胃炎。血常規(guī)示:WBC 0.90×109/L,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(GR)0.04×109/L,Hb 43 g/L,淋巴細(xì)胞數(shù)(LYM)0.85×109/L;CRP 175.47 mg/L。給予注射用哌拉西林他唑巴坦鈉3.375 g,1次/6 h,靜脈滴注抗感染及輸紅細(xì)胞治療。3 d后患者未再發(fā)熱,訴咳嗽、咳痰、頭痛、乏力較前明顯好轉(zhuǎn),期間血培養(yǎng)結(jié)果報(bào)告陰性,復(fù)查血常規(guī)及CRP等指標(biāo)較前明顯下降。入院第12天,再次出現(xiàn)發(fā)熱,最高體溫38.1℃,第13天,最高體溫39.2℃,復(fù)查血常規(guī):WBC 0.67×109/L,GR 0.02×109/L,Hb 79 g/L,LYM 0.65×109/L;CRP 181.85 mg/L,痰培養(yǎng)提示少量真菌生長(zhǎng);考慮肺部真菌感染。停用哌拉西林他唑巴坦鈉,予氟康唑氯化鈉注射液0.2 g,首劑加倍,1次/d,靜脈滴注。第14~17天持續(xù)發(fā)熱,最高體溫39.9℃,行血培養(yǎng)檢查,第18天,最高體溫 40.3℃,血壓 83/42 mmHg,WBC 0.41×109/L,GR 0.03×109/L,Hb 55 g/L,LYM 0.38×109/L;CRP 201.47 mg/L。第20天,最高體溫40.0℃,血壓92/40 mmHg,2套血培養(yǎng)需氧瓶及厭氧瓶提示大腸埃希菌生長(zhǎng),報(bào)告時(shí)間分別為9.6和12.3 h,藥敏試驗(yàn)提示厄他培南及亞胺培南均耐藥,亞胺培南最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration,MIC)≥16 mg/L,僅氨曲南敏感,阿米卡星中介,余全耐藥,亞胺培南及厄他培南使用紙片法復(fù)核。新增診斷為血流感染,請(qǐng)臨床藥師急會(huì)診后考慮為耐碳青酶烯大腸埃希菌血流感染;給予注射用氨曲南2.0 g(1次/8 h)、阿米卡星注射液0.8 g(1次/d)、聯(lián)合用磷霉素 4.0 g(1次/8 h),靜脈注射。第2天患者最高體溫38.0℃,血壓恢復(fù)正常,第3、4天最高體溫37.6℃,之后降至正常。第5天復(fù)查WBC 1.49×109/L,GR 1.01×109/L,Hb 57 g/L,LYM 0.42×109/L;CRP 18.96 mg/L。第8天復(fù)查 WBC 4.84×109/L,GR 3.36×109/L,Hb66g/L,LYM1.2×109/L;CRP 9.24 mg/L。第10天復(fù)查WBC 6.9×109/L,GR 3.36×109/L,Hb 80 g/L,LYM 1.16×109/L;CRP 7.57 mg/L,停用上述抗感染藥物?;颊哂?021年9月28日好轉(zhuǎn)出院,出院診斷:(1)急性淋巴細(xì)胞白血??;(2)社區(qū)獲得性肺炎;(3)血流感染;(4)慢性胃炎。出院 1個(gè)月后患者于本院血液科門(mén)診隨訪,訴出院后無(wú)發(fā)熱,余病情同前。

        討論碳青霉烯耐藥腸桿菌科細(xì)菌(carbapenem resistant Enterobacteriaceae,CRE)是指對(duì)亞胺培南、美羅培南、厄他培南或多利培南任何一種碳青霉烯類抗生素[亞胺培南、美羅培南、多利培南(MIC≥4 mg/L)或厄他培南(MIC≥2 mg/L)]耐藥,或證實(shí)產(chǎn)碳青霉烯酶的腸桿菌科細(xì)菌[1],以肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌最為常見(jiàn)。CRE引起血流感染主要是醫(yī)院獲得,常為重癥感染,具有較高的病死率。腸桿菌科細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥的主要機(jī)制包括產(chǎn)碳青霉烯酶、高產(chǎn)頭孢菌素酶或超廣譜β-內(nèi)酰胺酶合并外膜孔蛋白缺失和/或外排泵高表達(dá),其中又以產(chǎn)碳青霉烯酶最為重要[2-3]。本例提示超廣譜β-內(nèi)酰胺酶檢測(cè)陰性,故推斷該菌株的耐藥機(jī)制為產(chǎn)碳青霉烯酶可能性較大。常見(jiàn)的碳青霉烯酶包括Ambler A類的Klebsiella pneumoniae carbapenemases(KPC)、Ambler B 類的 new delhimetallo-β-lactamase(NDM)、imipenemase metallo-β-lactamase(IMP)、veronaintegron-encodedmetallo- βlactamase(VIM)和Ambler D 類的oxacil-linase-48-typecarbapenemases(OXA-48)[4]。其中A類和D類為絲氨酸酶,B類為金屬酶。A類酶中以KPC最常見(jiàn),多由肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌產(chǎn)生,能水解幾乎所有的β-內(nèi)酰胺類抗生素和氨曲南[5];B類酶中的NDM能水解所有β-內(nèi)酰胺類抗生素,但不能水解氨曲南,能被乙二胺四乙酸抑制,不被克拉維酸和他唑巴坦抑制,多由肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌及不動(dòng)桿菌屬產(chǎn)生;D類酶能水解青霉素、碳青霉烯類、窄譜頭孢菌素,不能水解氨曲南,主要由肺炎克雷伯菌產(chǎn)生。在中國(guó)多數(shù)CRE菌株產(chǎn)KPC及NDM,部分產(chǎn)IMP。不同CRE菌株產(chǎn)酶方式不同,大腸埃希菌以產(chǎn)NDM(74.8%)為主,肺炎克雷伯菌以產(chǎn)KPC(77.1%)為主,陰溝腸桿菌以產(chǎn)NDM為主(52.5%)[6]。本例細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果顯示為大腸埃希菌感染,藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示僅對(duì)氨曲南敏感;在缺少分子技術(shù)鑒定具體碳青霉烯酶類型條件下,考慮該菌株產(chǎn)NDM可能性較大。目前針對(duì)CRE的治療藥物主要有多黏菌素、替加環(huán)素、磷霉素、氨基糖苷類及頭孢他啶-阿維巴坦等[7]。頭孢他啶-阿維巴坦對(duì)產(chǎn)KPC型碳青霉烯酶和某些OXA型碳青霉烯酶的細(xì)菌有活性,而對(duì)產(chǎn)金屬酶的病原體無(wú)活性[8],因此可率先排除。本例顯示亞胺培南MIC≥16 mg/L;有研究表明碳青霉烯類抗生素用于治療CRE其MIC應(yīng)≤8 mg/L[9],故本例不考慮使用碳青霉烯類抗生素。此外,該患者經(jīng)濟(jì)條件很差,無(wú)法承受替加環(huán)素或多黏菌素等藥品的高額費(fèi)用。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)分離株攜帶β-內(nèi)酰胺酶且在體外證實(shí)對(duì)氨曲南敏感,可考慮加用氨曲南[10]。氨基糖苷類藥物在CRE治療中常用作聯(lián)合用藥[11],本例藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示阿米卡星為中介。磷霉素對(duì)革蘭陰性桿菌和革蘭陽(yáng)性球菌均具有廣譜抗菌活性,對(duì)80%的CRE有抗菌活性,其中包括對(duì)多黏菌素和替加環(huán)素敏感性較低的菌株。曹敏等[12]發(fā)現(xiàn):對(duì)碳青霉烯耐藥的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對(duì)磷霉素的耐藥率分別為0%和56%,肺炎克雷伯菌中的碳青霉烯耐藥株磷霉素耐藥率遠(yuǎn)高于敏感株,而大腸埃希菌碳青霉烯敏感株與耐藥株磷霉素耐藥率差異較小,即大腸埃希菌對(duì)磷霉素敏感。對(duì)于治療CRE,磷霉素是少見(jiàn)的還保持著較高敏感性的抗生素,但高敏感性的原因目前仍未知。本例患者體重52.0 kg,身高165 cm,BMI 19.10 kg/m2,給予注射用氨曲南2.0 g(1次/8 h)、阿米卡星注射液0.8 g(1次/d)、聯(lián)合注射用磷霉素4.0 g(1次/8 h),抗感染治療后,臨床癥狀緩解,體溫恢復(fù)正常,血常規(guī)及CRP等炎性指標(biāo)明顯下降;患者未出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng),治療安全有效。

        CRE血流感染是目前臨床治療的難點(diǎn)?;鶎俞t(yī)療機(jī)構(gòu)在缺乏足夠分子技術(shù)鑒定識(shí)別特定碳青霉烯酶時(shí),應(yīng)提升臨床藥師對(duì)藥敏報(bào)告的解讀能力。在中國(guó)分離的CRE中,大腸埃希菌以產(chǎn)NDM為主,臨床治療時(shí)以頭孢他啶-阿維巴坦、多黏菌素或替加環(huán)素嘗試聯(lián)合氨曲南治療為主,在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)條件不足或患者經(jīng)濟(jì)條件不能承受而無(wú)法獲取替加環(huán)素及多黏菌素時(shí),可嘗試給予氨曲南聯(lián)合阿米卡星、磷霉素的方案治療產(chǎn)金屬酶CRE的血流感染。

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