鄧曉琴 沈東芳

患者男，25歲。因“頭昏、乏力伴面色蒼白2月余，加重伴咳嗽、發(fā)熱2 d”于2021年8月16日在重慶市忠縣人民醫(yī)院血液科就診?；颊?月前經(jīng)外院及本院確診為急性淋巴細(xì)胞白血病，未行化療，間斷行輸紅細(xì)胞、血小板及對(duì)癥支持等治療；2 d前頭暈、乏力明顯加重，伴發(fā)熱、咳嗽，咳白色黏液痰，為進(jìn)一步治療入住本院血液科。自患病以來(lái)，患者精神、食欲、睡眠差，大小便無(wú)明顯異常，體重輕度減輕。既往無(wú)其他特殊疾病史，否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史。入院查體：體溫37.7℃，脈搏112次/min，呼吸21次/min，血壓115/64 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），體重 55 kg，身高165 cm，BMI 20.20 kg/m2;神志清楚，貧血貌，表情自如；咽無(wú)充血，扁桃體無(wú)腫大，雙肺呼吸音粗，可聞及散在濕啰音，未聞及哮鳴音。初步診斷：（1）急性淋巴細(xì)胞白血?。唬?）社區(qū)獲得性肺炎？；（3）慢性胃炎。血常規(guī)示：WBC 0.90×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（GR）0.04×109/L，Hb 43 g/L，淋巴細(xì)胞數(shù)（LYM）0.85×109/L；CRP 175.47 mg/L。給予注射用哌拉西林他唑巴坦鈉3.375 g，1次/6 h，靜脈滴注抗感染及輸紅細(xì)胞治療。3 d后患者未再發(fā)熱，訴咳嗽、咳痰、頭痛、乏力較前明顯好轉(zhuǎn)，期間血培養(yǎng)結(jié)果報(bào)告陰性，復(fù)查血常規(guī)及CRP等指標(biāo)較前明顯下降。入院第12天，再次出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.1℃，第13天，最高體溫39.2℃，復(fù)查血常規(guī)：WBC 0.67×109/L，GR 0.02×109/L，Hb 79 g/L，LYM 0.65×109/L；CRP 181.85 mg/L，痰培養(yǎng)提示少量真菌生長(zhǎng)；考慮肺部真菌感染。停用哌拉西林他唑巴坦鈉，予氟康唑氯化鈉注射液0.2 g，首劑加倍，1次/d，靜脈滴注。第14～17天持續(xù)發(fā)熱，最高體溫39.9℃，行血培養(yǎng)檢查，第18天，最高體溫 40.3℃，血壓 83/42 mmHg，WBC 0.41×109/L，GR 0.03×109/L，Hb 55 g/L，LYM 0.38×109/L；CRP 201.47 mg/L。第20天，最高體溫40.0℃，血壓92/40 mmHg，2套血培養(yǎng)需氧瓶及厭氧瓶提示大腸埃希菌生長(zhǎng)，報(bào)告時(shí)間分別為9.6和12.3 h，藥敏試驗(yàn)提示厄他培南及亞胺培南均耐藥，亞胺培南最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration,MIC）≥16 mg/L，僅氨曲南敏感，阿米卡星中介，余全耐藥，亞胺培南及厄他培南使用紙片法復(fù)核。新增診斷為血流感染，請(qǐng)臨床藥師急會(huì)診后考慮為耐碳青酶烯大腸埃希菌血流感染；給予注射用氨曲南2.0 g（1次/8 h）、阿米卡星注射液0.8 g（1次/d）、聯(lián)合用磷霉素 4.0 g（1次/8 h），靜脈注射。第2天患者最高體溫38.0℃，血壓恢復(fù)正常，第3、4天最高體溫37.6℃，之后降至正常。第5天復(fù)查WBC 1.49×109/L，GR 1.01×109/L，Hb 57 g/L，LYM 0.42×109/L；CRP 18.96 mg/L。第8天復(fù)查 WBC 4.84×109/L，GR 3.36×109/L，Hb66g/L，LYM1.2×109/L；CRP 9.24 mg/L。第10天復(fù)查WBC 6.9×109/L，GR 3.36×109/L，Hb 80 g/L，LYM 1.16×109/L；CRP 7.57 mg/L，停用上述抗感染藥物?；颊哂?021年9月28日好轉(zhuǎn)出院，出院診斷：（1）急性淋巴細(xì)胞白血??；（2）社區(qū)獲得性肺炎；（3）血流感染；（4）慢性胃炎。出院 1個(gè)月后患者于本院血液科門(mén)診隨訪，訴出院后無(wú)發(fā)熱，余病情同前。

討論碳青霉烯耐藥腸桿菌科細(xì)菌（carbapenem resistant Enterobacteriaceae,CRE）是指對(duì)亞胺培南、美羅培南、厄他培南或多利培南任何一種碳青霉烯類抗生素[亞胺培南、美羅培南、多利培南（MIC≥4 mg/L）或厄他培南（MIC≥2 mg/L）]耐藥，或證實(shí)產(chǎn)碳青霉烯酶的腸桿菌科細(xì)菌[1]，以肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌最為常見(jiàn)。CRE引起血流感染主要是醫(yī)院獲得，常為重癥感染，具有較高的病死率。腸桿菌科細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥的主要機(jī)制包括產(chǎn)碳青霉烯酶、高產(chǎn)頭孢菌素酶或超廣譜β-內(nèi)酰胺酶合并外膜孔蛋白缺失和/或外排泵高表達(dá)，其中又以產(chǎn)碳青霉烯酶最為重要[2-3]。本例提示超廣譜β-內(nèi)酰胺酶檢測(cè)陰性，故推斷該菌株的耐藥機(jī)制為產(chǎn)碳青霉烯酶可能性較大。常見(jiàn)的碳青霉烯酶包括Ambler A類的Klebsiella pneumoniae carbapenemases（KPC）、Ambler B 類的 new delhimetallo-β-lactamase（NDM）、imipenemase metallo-β-lactamase（IMP）、veronaintegron-encodedmetallo- βlactamase（VIM）和Ambler D 類的oxacil-linase-48-typecarbapenemases（OXA-48）[4]。其中A類和D類為絲氨酸酶，B類為金屬酶。A類酶中以KPC最常見(jiàn)，多由肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌產(chǎn)生，能水解幾乎所有的β-內(nèi)酰胺類抗生素和氨曲南[5]；B類酶中的NDM能水解所有β-內(nèi)酰胺類抗生素，但不能水解氨曲南，能被乙二胺四乙酸抑制，不被克拉維酸和他唑巴坦抑制，多由肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌及不動(dòng)桿菌屬產(chǎn)生；D類酶能水解青霉素、碳青霉烯類、窄譜頭孢菌素，不能水解氨曲南，主要由肺炎克雷伯菌產(chǎn)生。在中國(guó)多數(shù)CRE菌株產(chǎn)KPC及NDM，部分產(chǎn)IMP。不同CRE菌株產(chǎn)酶方式不同，大腸埃希菌以產(chǎn)NDM（74.8%）為主，肺炎克雷伯菌以產(chǎn)KPC（77.1%）為主，陰溝腸桿菌以產(chǎn)NDM為主（52.5%）[6]。本例細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果顯示為大腸埃希菌感染，藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示僅對(duì)氨曲南敏感；在缺少分子技術(shù)鑒定具體碳青霉烯酶類型條件下，考慮該菌株產(chǎn)NDM可能性較大。目前針對(duì)CRE的治療藥物主要有多黏菌素、替加環(huán)素、磷霉素、氨基糖苷類及頭孢他啶-阿維巴坦等[7]。頭孢他啶-阿維巴坦對(duì)產(chǎn)KPC型碳青霉烯酶和某些OXA型碳青霉烯酶的細(xì)菌有活性，而對(duì)產(chǎn)金屬酶的病原體無(wú)活性[8]，因此可率先排除。本例顯示亞胺培南MIC≥16 mg/L；有研究表明碳青霉烯類抗生素用于治療CRE其MIC應(yīng)≤8 mg/L[9]，故本例不考慮使用碳青霉烯類抗生素。此外，該患者經(jīng)濟(jì)條件很差，無(wú)法承受替加環(huán)素或多黏菌素等藥品的高額費(fèi)用。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)分離株攜帶β-內(nèi)酰胺酶且在體外證實(shí)對(duì)氨曲南敏感，可考慮加用氨曲南[10]。氨基糖苷類藥物在CRE治療中常用作聯(lián)合用藥[11]，本例藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示阿米卡星為中介。磷霉素對(duì)革蘭陰性桿菌和革蘭陽(yáng)性球菌均具有廣譜抗菌活性，對(duì)80%的CRE有抗菌活性，其中包括對(duì)多黏菌素和替加環(huán)素敏感性較低的菌株。曹敏等[12]發(fā)現(xiàn)：對(duì)碳青霉烯耐藥的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對(duì)磷霉素的耐藥率分別為0%和56%，肺炎克雷伯菌中的碳青霉烯耐藥株磷霉素耐藥率遠(yuǎn)高于敏感株，而大腸埃希菌碳青霉烯敏感株與耐藥株磷霉素耐藥率差異較小，即大腸埃希菌對(duì)磷霉素敏感。對(duì)于治療CRE，磷霉素是少見(jiàn)的還保持著較高敏感性的抗生素，但高敏感性的原因目前仍未知。本例患者體重52.0 kg，身高165 cm，BMI 19.10 kg/m2，給予注射用氨曲南2.0 g（1次/8 h）、阿米卡星注射液0.8 g（1次/d）、聯(lián)合注射用磷霉素4.0 g（1次/8 h），抗感染治療后，臨床癥狀緩解，體溫恢復(fù)正常，血常規(guī)及CRP等炎性指標(biāo)明顯下降；患者未出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)，治療安全有效。

CRE血流感染是目前臨床治療的難點(diǎn)?；鶎俞t(yī)療機(jī)構(gòu)在缺乏足夠分子技術(shù)鑒定識(shí)別特定碳青霉烯酶時(shí)，應(yīng)提升臨床藥師對(duì)藥敏報(bào)告的解讀能力。在中國(guó)分離的CRE中，大腸埃希菌以產(chǎn)NDM為主，臨床治療時(shí)以頭孢他啶-阿維巴坦、多黏菌素或替加環(huán)素嘗試聯(lián)合氨曲南治療為主，在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)條件不足或患者經(jīng)濟(jì)條件不能承受而無(wú)法獲取替加環(huán)素及多黏菌素時(shí)，可嘗試給予氨曲南聯(lián)合阿米卡星、磷霉素的方案治療產(chǎn)金屬酶CRE的血流感染。