高瑋

江蘇省亭湖區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇鹽城 224001

2021 年我國糖尿病人數(shù)排在世界第1 位，高達(dá)1.409 億， 較 2011 年增長 56%， 如何有效治療糖尿病， 減少糖尿病并發(fā)癥是當(dāng)前我國糖尿病治療的研究重點[1-2]。 肥胖2 型糖尿病患者在糖尿病患者中的占比高達(dá)90%，二甲雙胍因其良好的降糖效果、較高的性價比被《中國2 型糖尿病防治指南（2020 版）》[3-4]列為治療肥胖2 型糖尿病的一線藥物， 但單獨使用二甲雙胍治療肥胖2 型糖尿病的不良反應(yīng)和療效存在個體差異[5]。 利拉魯肽是一種人胰高糖素肽-1（GLP-1）類似物，其降低血糖、保護(hù)β 細(xì)胞的效果優(yōu)越，還有減輕體質(zhì)量的效果[6]。 為探究二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽治療肥胖2 型糖尿病的臨床療效與安全性， 該研究對 2020 年 10 月—2021 年 10 月在該院接受治療的60 例肥胖2 型糖尿病患者進(jìn)行分組治療，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究選取于該院接受治療的60 例肥胖2 型糖尿病患者為研究對象，隨機分為單一組和聯(lián)合組，每組 30 例。 單一組男 18 例，女 12 例；年齡 35~68歲，平均（51.13±8.35）歲；病程 1~12 年，平均（8.14±2.08）年。 聯(lián)合組男 16 例，女 14 例；年齡 36~70 歲，平均（52.29±9.67）歲；病程 1~12 年，平均（8.07±2.32）年。 兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)該研究開展。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①體質(zhì)指數(shù)（BMI）≥28 kg/m2；②符合2011 年WHO 制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，即空腹靜脈血漿葡萄糖≥7.0 mmol/L、餐后2 h 靜脈血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L； ③患者本人對研究內(nèi)容知情同意并已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①惡性腫瘤或甲狀腺疾病患者；②妊娠期、哺乳期女性；③對二甲雙胍或利拉魯肽成分過敏患者； ④存在嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥患者。

1.3 方法

兩組患者均進(jìn)行生活方式和飲食方式干預(yù)。單一組接受鹽酸二甲雙胍緩釋片（國藥準(zhǔn)字H20040154，規(guī)格：0.5 g×30 s）治療，0.5 g/次，1 次/d，晚餐后吞服，依據(jù)病情每周增加0.5 g/次，每日最大劑量不超過2 g。聯(lián)合組在單一組治療方案上添加利拉魯肽注射液（國藥準(zhǔn)字 J20110026，規(guī)格：3 mL∶18 mg/支）治療，0.6 mg/次，1 次/d，依據(jù)臨床應(yīng)答情況每周增加0.6 mg，最大劑量不超過1.8 mg。兩組患者均持續(xù)接受3 個月治療。

1.4 觀察指標(biāo)

對比兩組患者治療前后空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、胰島 β 細(xì)胞功能指標(biāo)（HOMA-β）及體質(zhì)指數(shù)（BMI）等指標(biāo)，記錄兩組患者治療后不良反應(yīng)（低血糖、惡心嘔吐、腹瀉、頭暈頭疼）發(fā)生情況。

血糖水平（FPG、2 hPG、HbA1c）采用全自動生化分析儀（儀器由南京貝登醫(yī)療股份有限公司提供；型號：邁瑞Mindray-全自動生化分析儀-BS-350S）測定。

HOMA-IR 計算公式為：FPG×FINS/22.5。 FINS采用人空腹胰島素試劑盒 （試劑盒由江西江藍(lán)純生物試劑有限公司提供）檢測。 HOMA-β 計算公式為：20×FINS/（FPG-3.5）。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，組間差異比較采用t檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)或率（%）表示，組間差異比較采用 χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血糖水平比較

兩組患者治療前FPG、2 hPG、HbA1c 指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的FPG、2 hPG、HbA1c 指標(biāo)水平均低于治療前，且聯(lián)合組FPG、2 hPG、HbA1c 指標(biāo)水平低于單一組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 1。

表1 兩組患者血糖水平比較（）

表1 兩組患者血糖水平比較（）

組別單一組（n=30）聯(lián)合組（n=30）t 值P 值FPG(mmol/L)治療前 治療后2 hPG(mmol/L)治療前 治療后13.24±2.98 12.89±3.01 0.652 0.452 7.12±1.35 6.35±0.87 2.625 0.011 17.05±3.02 16.59±3.14 0.825 0.412 9.22±1.07 8.67±1.05 2.009 0.049 HbA1c(%)治療前 治療后7.54±1.11 7.69±1.23 0.495 0.621 7.01±0.98 6.49±0.76 2.296 0.025

2.2 兩組胰島功能指標(biāo)水平與BMI 比較

治療前，兩組患者的 HOMA-IR、HOMA-β 等胰島功能指標(biāo)水平與BMI 比較， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 治療后，聯(lián)合組患者 HOMA-IR 低于單一組，HOMA-β 高于單一組， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05）；聯(lián)合組患者BMI 比單一組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 2。

表2 兩組患者胰島功能指標(biāo)水平與BMI 比較（）

表2 兩組患者胰島功能指標(biāo)水平與BMI 比較（）

組別單一組（n=30）聯(lián)合組（n=30）t 值P 值HOMA-IR治療前 治療后HOMA-β治療前 治療后2.99±0.69 3.17±0.41 1.228 0.224 1.53±0.39 1.27±0.21 3.215 0.002 17.05±3.20 17.13±3.51 0.092 0.926 35.49±8.77 42.68±9.64 3.253 0.004 BMI（kg/m2）治療前 治療后30.53±2.38 29.96±1.36 1.138 0.259 27.25±1.21 26.57±1.04 2.334 0.023

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對比， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 見表 3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

研究表明，2 型糖尿病存在多種發(fā)病機制，其中胰島素抵抗是主要發(fā)病機制[7]。 相關(guān)調(diào)查顯示，肥胖者往往存在胰島素抵抗與高胰島素血癥， 胰島素抵抗將刺激β 細(xì)胞分泌胰島素，而過多的胰島素會引起高胰島素血癥，對β 細(xì)胞功能造成損傷，高胰島素血癥將阻礙胰島素發(fā)生作用進(jìn)而引發(fā)胰島素抵抗，如此惡性循環(huán)進(jìn)而引發(fā)2 型糖尿病[8-10]。

二甲雙胍是肥胖2 型糖尿病臨床治療中最常用的雙胍類藥物，屬于胰島素增敏劑，具有良好的降低血糖和降低胰島素抵抗的效果， 并能誘導(dǎo)有抑制食欲作用的生長分化因子的蛋白表達(dá)和分泌， 具有減重效果[11-12]。 文獻(xiàn)表明，肥胖2 型糖尿病臨床治療周期一般較長，由于患者的個體差異，在長期用藥后其可能會產(chǎn)生耐藥性，從而使療效達(dá)不到預(yù)期，具有一定局限性[13-14]。

為探究治療肥胖2 型糖尿病療效更好的治療方式， 該研究將單獨使用二甲雙胍治療肥胖2 型糖尿病與聯(lián)合使用二甲雙胍與利拉魯肽治療肥胖2 型糖尿病作對比。 結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者FPG、2 hPG 及HbA1c 指標(biāo)水平均低于單一用藥患者 （P＜0.05），與翁黎明[15]、呂波[16]對利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療2 型糖尿病的結(jié)果相似， 表明利拉魯肽用于治療肥胖2型糖尿病可以進(jìn)一步改善患者血糖水平。 這是因為利拉魯肽作為一種促胰島素激素（GLP-1）受體激動劑，具有與GLP-1 相似的作用。 當(dāng)人體攝入食物后，腸道L 細(xì)胞釋放的天然GLP-1 能夠保護(hù)β 細(xì)胞，刺激胰島β 細(xì)胞增殖，提高胰島素的敏感度，進(jìn)而達(dá)到促進(jìn)胰島素分泌的效果， 且這種促進(jìn)具有葡萄糖依賴性；GLP-1 還能夠抑制胰高血糖素分泌[17]。 利拉魯肽是臨床研究出的一種GLP-1 類似物， 其與天然GLP-1 的同源性高達(dá)97%，能起到與天然GLP-1 相同的作用，且利拉魯肽的半衰期遠(yuǎn)大于GLP-1，能穩(wěn)定、持續(xù)地作用[18]。 采用利拉魯肽治療肥胖型2 型糖尿病患者，能夠刺激其胰島素分泌、釋放，抑制胰島β 細(xì)胞凋亡，起到增強胰島素敏感性、改善胰島素抵抗的作用。 利拉魯肽還能夠抑制腸胃蠕動和胃液分泌，進(jìn)而減緩胃排空時間、減少食物攝入、減輕體質(zhì)量。該研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者胰島素抵抗指數(shù)降低幅度高于單一組，胰島β 細(xì)胞功能指數(shù)升高幅度高于單一組，且患者 BMI 低于單一組（P＜0.05），說明利拉魯肽確實能夠保護(hù)胰島β 細(xì)胞，降低胰島素抵抗，抑制胰高血糖素分泌，進(jìn)而降低血糖水平。 對聯(lián)合用藥是否會增加藥物不良反應(yīng)的問題， 該研究觀察兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，結(jié)果顯示，聯(lián)合組與單一組不良反應(yīng)發(fā)生情況相當(dāng)， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽同治療肥胖2型糖尿病不會增加患者不良反應(yīng)，安全性良好。

綜上所述，二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽能夠有效改善2 型糖尿病患者的胰島功能，降低患者血糖水平并減輕患者體質(zhì)量，其不良反應(yīng)未見增加，安全性高。