張金彪，賈彩霞，盧 越，李曉明，喬凱明，張 磊，唐 寧

1.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，河北 061001；2.西安交通大學第二附屬醫(yī)院；3.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院

2009年出版的《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》助力骨科大手術病人的血栓防治趨于規(guī)范和統(tǒng)一，成為臨床骨科預防血栓的重要抓手。近年來，該指南經(jīng)推廣和應用，我國人工全髖關節(jié)置換（total hip arthroplasty，THA）術后深靜脈血栓發(fā)生率由20.6%～47.1%[1?3]降 至2.4%～6.5%[4?5]。人 工 全 膝 關 節(jié) 置 換（total knee arthroplasty，TKA）術后深靜脈血栓發(fā)生率由30.8%～58.2%降至3.2%[6]。隨著臨床預防靜脈血栓栓塞癥（VTE）的經(jīng)驗日漸豐富以及循證醫(yī)學證據(jù)的不斷充實，2016年更新了《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南（2016版）》（以下簡稱2016版指南），進一步提升了臨床骨科圍術期VTE預防水平，THA和TKA術后下肢深靜脈血栓形成（DVT）總發(fā)生率降至2.1%[7]，THA和TKA病人癥狀性VTE發(fā)生率分別降至0.21%和0.36%[8]。通讀2016版指南不難看出，該指南是以大量循證醫(yī)學資料和研究成果為依據(jù)，并由多學科參與，除臨床相關學科外，還包括彩超、影像、藥學、護理、檢驗等，使指南更具有指導性和實踐性。繼之，在這些學科領域預防VTE新的研究成果也不斷涌現(xiàn)[9?13]，為今后的血栓防治事業(yè)發(fā)展提供了寶貴數(shù)據(jù)和經(jīng)驗，為2016版指南進一步更新奠定了基礎。血栓防治重在防，而不在治，意識大于技術，預防大于治療。1860年著名的病理學家Rudolf Virchow提出了魏爾肖三定律，即血栓形成的三大要素：血液、血流、血管，血栓形成前的高凝狀態(tài)與三者或其一密切相關，而高凝狀態(tài)的準確判斷是血栓預防的前提，抗凝有效性的精準評估是血栓預防的關鍵，亦是臨床預防血栓的突出問題。因此，臨床在抗凝過程中出現(xiàn)了很多不符合理論的難題，臨床精準化抗凝亟待解決。2016版指南意在血栓預防而并非治療，如何將血栓預防做到精準化[14]，現(xiàn)對2016版指南部分條款進行解讀和建議，協(xié)助臨床骨科醫(yī)生在骨科大手術圍術期VTE預防中解除一些困惑，提供更多選擇。

1 2016版指南中Caprini評估量表的局限性

Caprini血栓風險因素評估表[15]對臨床骨科是最簡單可行、經(jīng)濟適用的VTE風險預測工具之一，它基于豐富的臨床經(jīng)驗和大量的循證醫(yī)學設計而成。按照每個危險因素分值分為4個部分：A 1和A 2各因素為1分；B各因素為2分；C各因素為3分；D各因素為5分。得分可累積，最終根據(jù)得分劃分為4個等級：低危（0分或1分）、中危（2分）、高危（3分或4分）、極高危（≥5分）。執(zhí)行該評估表可評定出病人的血栓風險等級，在權衡出血與血栓風險收益后，及時給予基礎預防、物理預防或藥物預防，或單一實施或聯(lián)防聯(lián)控，可顯著降低VTE的發(fā)生率。然而，Caprini評估表在近幾年應用過程中推廣價值和局限性并存，為提高評估表在臨床護理領域應用的準確性，為更適合我國醫(yī)學實驗室發(fā)展現(xiàn)狀，結(jié)合相關文獻[16?17]，針對評估量表的局限性做如下解釋。

1.1 評估表內(nèi)容理解要一致、統(tǒng)一 Caprini血栓風險因素評估表設計簡單易行，在臨床外科預防VTE過程中具有不可替代的價值，漢化的評估表每項風險因素均有賦值，但護士對量表中的部分條目含義不夠明確，護士理解存在不準確、不一致等現(xiàn)象，造成評估表應用過程中得到的評估等級有較大差別，從而干擾了預防措施的決策，影響了評估表的使用價值。原因歸于國內(nèi)使用的Caprini評估表是漢化版，部分條目含義不太明確或是與國內(nèi)情況不相適應，使用過程中勢必會產(chǎn)生分歧和困擾。因此，在評估表使用過程中應注重培訓，對遇到不能夠準確理解的條目時，要遵循溯源原則，通過循證方法找到答案。徐園等[18]選取了15名責任護士通過行動研究法逐步改善了護理工作效率，從82.93%提升到100.00%，評估表在創(chuàng)傷骨科預防VTE中的準確性得到了顯著提高。

1.2 評估量表敏感度高、特異度低 Caprini評估表包含了諸多危險因素，如年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、現(xiàn)病史、手術史、實驗室檢查等指標，對每項條目均賦值并可加權得分，1分條目共17項，2分條目共6項，3分條目共13項，5分條目共6項，女性項目共3項，共45項。Caprini評估表之所以應用廣泛，是因為它以外科病人為基礎，適合所有外科病人血栓風險評估。對不同病種的外科病人均通用，涵蓋的風險因素較多，保證了該評估表的靈敏度較高，對有血栓風險的病人不容易遺漏，于此同時，外科病人疾病種類較多，存在的血栓風險變化快，不同種類的病人或同一病人不同時期存在的血栓風險差異較大，導致評估表的特異度相對較低，評估過程中容易出現(xiàn)VTE風險假陽性者，造成臨床過度使用抗凝劑，甚至會導致出血風險的增加。王彥艷等[19]通過對7篇文獻1 520例病人進行了Meta分析，得出結(jié)論：Caprini血栓風險評估表靈敏度為0.85，特異度僅為0.58，并建議針對評估表開展更多的前瞻性研究以及制定合適的、細化的臨界值。所以，補充特異度較高的客觀指標是優(yōu)化評估表的關鍵。表中的實驗室檢查內(nèi)容設置的凝血酶原20210A陽性、因子VLeiden陽性、抗心磷脂抗體陽性等檢測指標在國內(nèi)醫(yī)學實驗室開展率低，不容易獲得，難以實現(xiàn)住院病人常規(guī)監(jiān)測，加大了評估誤差，同樣影響了量表的特異度。張惠等[20]在2013年已提出此觀點，建議去除評估量表中不易獲得的凝血酶原20210A陽性、因子VLeiden陽性、抗心磷脂抗體陽性等檢測指標，并建立了簡化Caprini評估表，通過研究證實了簡化的評估量表的應用效能。評估表中實驗室檢查提到的凝血酶原20210A陽性、因子VLeiden陽性均多見于高加索人[21]，亞洲人中尚未見報道，國內(nèi)臨床醫(yī)學實驗室開展很少，所以評估表列入這些指標實用性差，不能作為常規(guī)項目檢測。應結(jié)合發(fā)病率和國內(nèi)實驗室開展情況科學地加入血栓指標。

1.3 評估表可加入新型血栓標志物 D?二聚體在預測血栓風險中的應用價值已被廣泛認可，該指標可靈敏提示血液高凝狀態(tài)，較多學者通過D?二聚體聯(lián)合Caprini評估表預測血栓前風險的研究得以證實[22?24]。D?二聚體是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶的作用下產(chǎn)生的特殊降解產(chǎn)物，與D?二聚體的存在兩者缺一不可，交聯(lián)纖維蛋白產(chǎn)生提示機體高凝狀態(tài)，纖溶酶產(chǎn)生提示機體纖溶亢進狀態(tài)，D?二聚體升高反映的是兩者的作用結(jié)局，不能單方面確定高凝占優(yōu)勢，還是纖溶亢進占優(yōu)勢，前者有血栓風險，后者有出血風險，遇到血栓與出血并存的病例，D?二聚體并不能表現(xiàn)出高度的特異度[25]。例如如果把纖溶亢進引起的高D?二聚體認為是高凝或血栓風險的話，并給予抗凝藥物，可能會引起出血。所以，D?二聚體增高時，應進一步追加檢測血栓標志物。引起D?二聚體升高的原因較多，比如炎癥、妊娠、年齡、腫瘤和外傷等均會升高，且不同檢測方法造成其檢測結(jié)果也不完全一致。所以，需要一類穩(wěn)定性好、特異性高的血栓標志物，能準確預警血栓前的高凝狀態(tài)[26]。

臨床上對血栓預防的認識局限于經(jīng)驗性和影像學檢查上，經(jīng)驗抗凝有失精準，彩超檢查是VIE形成后的排除手段，疑似亡羊補牢，預防VTE關鍵點在高凝狀態(tài)的判斷和識別以及抗凝效果的評價，檢驗指標是不可或缺的利器，可實現(xiàn)精準抗凝。主要血栓標志物為凝血酶?抗凝血酶抑制物復合物（TAT）和纖溶酶?α2纖溶酶抑制物復合物（PIC）。凝血酶是凝血系統(tǒng)啟動后產(chǎn)生的關鍵性標志物，凝血酶生成后即刻激活纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白單體，繼而形成交聯(lián)的纖維蛋白，為下一步血栓形成提供了材料基礎。由于凝血酶半衰期極短，實驗角度不可測得，但凝血酶出現(xiàn)后抗凝血酶會與之1∶1結(jié)合，形成相對穩(wěn)定的凝血酶?抗凝血酶抑制物復合物，即TAT。TAT作為新型凝血系統(tǒng)分子標志物，可直接評估凝血系統(tǒng)活化后產(chǎn)生的凝血酶的含量，從而證實凝血系統(tǒng)的活化程度，警示高凝狀態(tài)和血栓風險。PIC是纖溶系統(tǒng)關鍵標志物，與TAT聯(lián)合使用，在權衡出血與血栓風險中能夠精確指導臨床決策。Caprini評估表中加入兩項血栓標志物會提高評估表評估血栓風險的準確度,TAT和Caprini評估表對血栓風險的評估價值尚未檢索到有研究進行比較，但TAT在血栓前預警效能已有較多學者報道[27?28]。TAT作為客觀指標具有較高特異性，與評估表聯(lián)合使用勢必會取長避短，提升血栓預防效率。TAT和PIC在凝血機制中的作用見圖2。

圖2 凝血機制圖（TAT代表凝血系統(tǒng)啟動，提示高凝；PIC代表纖溶系統(tǒng)啟動，提示纖溶亢進）

2 2016版指南中的藥物預防

2.1 抗凝理論 機體凝血機制大致分為高凝、纖亢、出血與血栓4種狀態(tài)。高凝時要抗凝，使用抗凝抗血小板藥，如普通肝素、低分子肝素、華法林、利伐沙班、達比加群、阿司匹林、氯吡格雷等。纖亢時要抗纖，使用抗纖藥，如氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸、抑肽酶等。出血時要止血，使用止血藥，如巴曲酶、凝血酶等。血栓時要溶栓，使用溶栓藥，如尿激酶、鏈激酶、阿替普酶等。病理狀態(tài)下以上4種狀態(tài)常交叉出現(xiàn)，應綜合權衡，切勿混為一談，亦不能偏重一方。2016版指南指出了預防VTE選擇抗凝藥物應科學、合理，必須權衡病人的血栓風險和出血風險利弊，存在出血風險的病人，預防血栓的獲益必須大于出血風險時，才考慮采用藥物預防。采用藥物預防VTE時應同時關注纖溶狀態(tài)，避免用藥過量，纖溶亢進過度引起病人出血。所以，采用藥物抗凝時，要關注多重因素的影響，需權衡利弊，選擇獲益較大的一方進行干預，干預過程中要監(jiān)測利弊和獲益變化，隨時調(diào)整干預方案。多發(fā)腦梗死導致的腦出血病人，在出血急性期和治療期間不得進行藥物抗凝，急性期可采用基礎和物理措施預防血栓，待出血得到有效控制后，方可采用藥物抗凝治療，否則在抗凝治療獲得收益的同時出現(xiàn)不可挽回的出血致命事件的發(fā)生。常見的出血風險包括：①大出血病史；②嚴重腎功能不全；③聯(lián)合應用抗血小板藥物；④手術因素（既往或此次手術中出現(xiàn)難以控制的手術出血、手術范圍大、翻修手術）。

2.2 抗凝藥物 基于抗凝理論，針對抗凝藥物的選擇和使用，2016版指南明確了藥物種類和用藥原則?？鼓幬锇ㄆ胀ǜ嗡?、低分子肝素、Xa因子抑制劑類、維生素K拮抗劑和抗血小板藥物。目前，臨床骨科應用最為普遍的是低分子肝素，其優(yōu)點是：①在顯著降低骨科大手術后病人DVT與肺血栓栓塞癥（PTE）發(fā)生率的同時，不增加大出血發(fā)生風險[29]。②相比普通肝素，無須監(jiān)測常規(guī)指標活化部分凝血活酶時間（APTT），內(nèi)科應用較臨床骨科普遍，骨科應用占第2位的是Xa因子抑制劑利伐沙班和阿哌沙班?？鼓幬锏膽梅椒ǜ鶕?jù)病人的不同情況，參照說明書指導用藥劑量和時長。臨床上對抗凝效果的評估仍依賴臨床癥狀和醫(yī)學影像學，不如監(jiān)測客觀指標更能早期評估機體高凝狀態(tài)的變化。如TAT、PIC、纖維蛋白單體（FM）等可精準指導肝素抗凝效果，在臨床判斷血栓形成風險和出血風險上，精準度可提升一大步。當發(fā)現(xiàn)高凝指標變化不明顯時，可視為抗凝效果欠佳，為臨床橋接其他抗凝藥物提供可靠的客觀依據(jù)。

2.3 抗凝監(jiān)測 使用抗凝藥物的同時，監(jiān)測相關指標是必需的。2016版指南中提出，使用普通肝素時要高度重視常規(guī)監(jiān)測APTT；使用低分子肝素時一般無須常規(guī)血液學監(jiān)測；使用華法林時需常規(guī)監(jiān)測國際標準化比值（INR）。常規(guī)檢驗的監(jiān)測作用是判斷抗凝藥物是否達到了預期指標，以評估抗凝效果，但臨床實踐中會遇到監(jiān)測的指標在預期范圍、病人仍出現(xiàn)血栓的案例[30]?？鼓幬锏淖饔檬羌m正機體的高凝狀態(tài)，APTT和INR屬于體外實驗監(jiān)測指標，只能提示用藥劑量是否達到要求，間接反映藥物已到達預防或治療劑量要求，并不能直觀判斷機體是否從高凝狀態(tài)降至正常，或是說高血栓風險已得到控制。目前，監(jiān)測高凝和纖溶狀態(tài)的新型血栓標志物是TAT和PIC，可精準評估藥物抗凝過程中機體高凝和纖溶狀態(tài)的變化和平衡情況，以達精準抗凝、預防出血。使用肝素抗凝、APTT監(jiān)測過程中，如果遇到APTT監(jiān)測指標水平并未達到增長倍數(shù)的要求，甚至在正常范圍內(nèi)，但經(jīng)過一段時間的藥物抗凝，TAT已從高值降至正常，那么完全可以說抗凝效果良好。目前來看，傳統(tǒng)的抗凝指南和指標已經(jīng)逐漸顯現(xiàn)出各種弊端和劣勢，甚至可以說TAT和PIC的監(jiān)測能夠替代APTT指標監(jiān)測，應轉(zhuǎn)變傳統(tǒng)觀念，追求精準監(jiān)測。

3 骨科術后預防VTE最佳抗凝監(jiān)測時機

骨科大手術病人均屬于極高危風險，術后出血和血栓風險并存，應確定最佳抗凝時機。2016版指南中明確指出DVT形成的高發(fā)期是術后24 h內(nèi)，故預防應盡早進行；而術后初級血小板血栓形成穩(wěn)定血凝塊的時間約為8 h[31]，8 h內(nèi)進行藥物預防發(fā)生出血的風險較高，建議基礎預防和物理預防。確定DVT形成的藥物預防開始時間應當慎重權衡風險與收益，因此術后給藥時間應在8 h后，用藥前應確定病人TAT基礎水平。骨科大手術后凝血過程持續(xù)激活可達4周，術后DVT形成的危險性可持續(xù)3個月，對施行THA、TKA及髖部骨折手術（HFS）病人，藥物預防時間最少10～14 d，THA術后病人建議延長至35 d[32?33]。出院病人隨著血栓風險因素的去除，依據(jù)新型血栓標志物的趨于正常，是否可以縮短藥物預防時間以減少病人出血風險和經(jīng)濟負擔，需要今后深入研究相關新型血栓標志物針對骨科大手術康復期3個月內(nèi)的凝血變化，為循證醫(yī)學提供支持。

4 小結(jié)與展望

4.1 臨床骨科在血栓預防過程中需要精準化 ①評估表需要結(jié)合TAT和PIC，再決策是否抗凝；②抗凝藥物的使用過程中，定期監(jiān)測TAT和PIC，評估抗凝是否有效。

4.2 臨床帶栓病人不一定需要抗凝 如果TAT和PIC正常，提示陳舊血栓，血栓已機化。術前評估血栓的脫落風險，筆者建議除觀察TAT和PIC指標外，還應結(jié)合彩超對血栓的評估：按壓浮動情況、帶栓血管的再灌注情況、血栓的機化情況。不一定所有帶栓病人必須抗凝治療、擇期手術、置入濾網(wǎng)。

4.3 重視檢驗醫(yī)學在多學科合作（MDT）中的作用血栓預防涉及多個學科，中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南的制定應擴大學科范圍，從檢驗學科領域觀望臨床各種血栓預防指南，期望將關鍵的新型血栓標志物加入血栓預防方案中去，多學科的參與和合作勢必會提高VTE預防效果。

4.4 臨床骨科大手術抗凝監(jiān)測方案的建議 在臨床骨科大手術血栓預防過程中，建議圍術期內(nèi)病人住院后第1天、手術后第1天、出院當天分別檢測血栓指標，用以評估當時機體高凝狀態(tài)，以防術中、術后、恢復期出現(xiàn)血栓事件，應該注意到病人出院后的恢復期同樣是血栓高風險時期，應重視醫(yī)囑提示抗凝和評估。

4.5 建議2016版指南和Caprini評估表增加新型血栓標志物 新型血栓標志物能夠為血栓預防提供精準依據(jù)，2016版指南后續(xù)更新時可考慮納入其中；評估表在國內(nèi)漢化中可以改良，細化風險評價等級，選用更精準的新型血栓標志物，以便更適合我國國內(nèi)實驗室發(fā)展現(xiàn)狀，勢必會在保證靈敏度的同時，提高評估表的特異度。

總之，《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》《中國骨科創(chuàng)傷病人圍術期靜脈血栓栓塞癥預防的專家共識》等綱領性之文件不斷更新是臨床防栓的一件幸事，如加入客觀檢驗指標會提升防栓的精準化，達到臨床精準抗凝、精準預防。相信隨著檢驗指標的精確監(jiān)測和循證醫(yī)學證據(jù)的不斷充實，更加完善的中國骨科VTE預防指南會應運而生。