莊璐璐 夏 文 徐 峰 陳獨(dú)群 金 英 劉正釗 曾彩虹 胡偉新

狼瘡足細(xì)胞病是通過非免疫復(fù)合物途徑介導(dǎo)的狼瘡性腎炎(LN)[1-4],約占LN腎活檢患者的1.5%[4],以腎病綜合征(NS)為主要臨床表現(xiàn),腎活檢光鏡下腎小球病變輕,超微病理以足細(xì)胞廣泛足突融合而毛細(xì)血管袢無或偶見免疫沉積物為特征[5-6]。

我們前期研究發(fā)現(xiàn)狼瘡足細(xì)胞病患者的急性腎損傷(AKI)發(fā)生率為34%,合并AKI的患者存在中重度腎小管間質(zhì)急性損傷[4],但AKI的發(fā)生機(jī)制及其對(duì)病程轉(zhuǎn)歸的影響不明。本研究通過回顧性分析狼瘡足細(xì)胞病的病例資料,探討AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素,明確狼瘡足細(xì)胞病合并AKI對(duì)預(yù)后的影響,以期為狼瘡足細(xì)胞病患者發(fā)生AKI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及診療方案選擇提供重要參考依據(jù)。

對(duì)象和方法

病例資料2002年1月至2021年6月在國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心住院并經(jīng)腎活檢病理檢查確診的90例狼瘡足細(xì)胞病患者,均符合以下條件:(1)符合系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];(2)腎損害臨床表現(xiàn)為NS,腎活檢病理檢查明確為狼瘡足細(xì)胞病;(3)有完整的臨床、病理和隨訪資料。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)AKI發(fā)生與感染、藥物、血栓、尿路梗阻等其他原因相關(guān);(2)合并抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎、類風(fēng)濕型關(guān)節(jié)炎、硬皮病等其他自身免疫性疾病,或其他腎小球疾病;(3)伴有嚴(yán)重心腦血管疾病,病情危重者。

本研究經(jīng)東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào):2021NZKY-021-01)。

臨床和實(shí)驗(yàn)室資料收集腎活檢時(shí)患者的基線資料,包括:(1)年齡、性別、SLE病程等。(2)臨床表現(xiàn):與SLE活動(dòng)相關(guān)的發(fā)熱、皮膚黏膜損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、關(guān)節(jié)炎、心臟損害及腸道損害等。SLE活動(dòng)度評(píng)分采用SLE-DAI 2000[8]。(3)實(shí)驗(yàn)室檢查:尿常規(guī)、尿沉渣、尿蛋白量、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、尿視黃醇結(jié)合蛋白(RBP);血常規(guī)、血生化、抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA(抗-dsDNA)、血清補(bǔ)體C3和C4等。

NS定義為尿蛋白≥3.5 g/24h且血清白蛋白<30 g/L,伴或不伴外周水腫和高脂血癥。鏡下血尿定義為尿沉渣鏡檢紅細(xì)胞數(shù)計(jì)數(shù)>3個(gè)/HPF。AKI定義及分期參照2012年《改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)急性腎損傷臨床實(shí)踐指南》[9]。根據(jù)是否合并AKI,狼瘡足細(xì)胞病患者分為AKI組與非AKI組。高血壓指收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg。

腎臟病理LN的分型標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2018年《國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)及腎臟病理學(xué)會(huì)工作組(ISN/RPS)修訂的LN病理分型標(biāo)準(zhǔn)》[8]。

狼瘡足細(xì)胞病的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)符合:(1)光鏡下腎小球病變輕微或表現(xiàn)為系膜增生、局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS),無內(nèi)皮下及上皮側(cè)免疫復(fù)合物沉積,FSGS排除增殖型LN遺留的瘢痕;(2)免疫熒光觀察血管袢無免疫復(fù)合物沉積,伴或不伴系膜區(qū)免疫復(fù)合物和補(bǔ)體沉積;(3)電鏡下足細(xì)胞足突融合范圍≥50%,典型者≥70%,伴系膜區(qū)電子致密物沉積或少量孤立性內(nèi)皮下或上皮側(cè)電子致密物沉積[6]。根據(jù)腎小球形態(tài)學(xué)特征分為腎小球微小病變(MCD),系膜增生性病變(MsP)和FSGS三組[3-4]。

對(duì)腎小管間質(zhì)急性損傷(ATI)和慢性損傷(CTI)半定量評(píng)分:根據(jù)ATI或CTI范圍占整個(gè)皮質(zhì)區(qū)腎小管間質(zhì)面積的比例分別進(jìn)行半定量賦分:0分(無病變)、1分(<25%)、2分(25%～49%)、3分(≥50%,或存在腎小管上皮細(xì)胞壞死)。

足突融合范圍測(cè)量方法[10]:采用電鏡下足突融合(FPE)占腎小球毛細(xì)血管袢基膜總長(zhǎng)度的百分比表示。

治療反應(yīng)與隨訪結(jié)局患者口服糖皮質(zhì)激素(激素)誘導(dǎo)劑量為30～60 mg/d,完全緩解2周或完成12周療程后開始逐漸減量,減至10 mg/d 時(shí)長(zhǎng)期維持。其他免疫抑制劑包括環(huán)磷酰胺、他克莫司、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、來氟米特、雷公藤、利妥昔單抗等。治療反應(yīng)包括[11]:(1)完全腎臟緩解(CRR):指尿蛋白定量<0.5 g/24 h,無活動(dòng)性尿沉渣,血清白蛋白≥35.0 g/L,血清肌酐(SCr)正?；蛏?10%;(2)部分腎臟緩解(PRR):指尿蛋白定量下降超過50%且<3.0 g/24 h,血清白蛋白>30.0 g/L,SCr正?；蛏?10%;(3)未緩解(NR):未達(dá)CRR或PRR。

復(fù)發(fā)指CRR患者尿蛋白≥1.0 g/24 h、PRR患者尿蛋白增加≥2.0 g/24 h,伴或不伴活動(dòng)性尿沉渣及SCr增加。

隨訪截止至2021-11-30,隨訪腎臟終點(diǎn)為終末期腎病(ESKD)或估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)較基線值下降>50%。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用《IBM SPSS 25.0》軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)描述,兩組間比較采用t檢驗(yàn)(正態(tài)分布)、Mann-Whitney U檢驗(yàn)(非正態(tài)分布);多組間比較采用方差分析(正態(tài)分布)、Kruskal-Wallis檢驗(yàn)(非正態(tài)分布),事后采用Bonferroni法進(jìn)行兩兩比較。計(jì)數(shù)資料以數(shù)量(百分比)描述,組間比較采用 Person 卡方檢驗(yàn)或 Fisher 精確檢驗(yàn)。將單因素分析P<0.1的變量納入Logistics多因素分析。繪制ROC曲線尋找獨(dú)立危險(xiǎn)因素的最佳截?cái)嘀?。狼瘡足?xì)胞病患者CRR及復(fù)發(fā)時(shí)間采用Kaplan-Meier生存曲線評(píng)估。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般臨床和病理特征90例狼瘡足細(xì)胞病患者的基線資料見表1和表2。腎損傷均表現(xiàn)為NS,中位尿蛋白量5.4 g/24 h。32例患者(35.6%)合并AKI,其中AKI 1期13例,AKI 2期6例,AKI 3期13例。腎臟病理顯示腎小球病變以MsP最常見(占52.2%),其次為MCD和FSGS,43例(47.8%)伴ATI。

表1 狼瘡足細(xì)胞病患者的基線臨床特征

表2 狼瘡足細(xì)胞病患者的腎臟病理特征

伴AKI患者的臨床和病理特征狼瘡足細(xì)胞病AKI組與非AKI組患者臨床和病理指標(biāo)的比較見表1和表2。FSGS組和MsP組患者合并AKI的比例高于MCD組患者,但三組間比較無顯著差異。

AKI組患者尿蛋白,尿NAG和尿RBP水平顯著增高,而AKI組患者血紅蛋白(Hb)、血清白蛋白及補(bǔ)體C3和C4水平顯著低于非AKI組。

腎臟病理指標(biāo)方面,AKI組患者的ATI評(píng)分及足突融合范圍顯著高于非AKI組。

發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素單因素Logistic回歸分析顯示,尿蛋白量、Hb、白蛋白水平、C3水平與狼瘡足細(xì)胞病患者發(fā)生AKI相關(guān)。多因素分析顯示尿蛋白量升高和C3水平下降是狼瘡足細(xì)胞病患者發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。

表3 狼瘡足細(xì)胞病患者發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素(n=90)

伴AKI患者的治療反應(yīng)和預(yù)后AKI組和非AKI組治療方案比較無顯著差異。治療后共86例(95.6%)患者獲得腎臟緩解,其中71例(78.9%)CRR,兩組患者的CRR無顯著差異(P>0.05)(表4)。

表4 狼瘡足細(xì)胞病患者的治療反應(yīng)及預(yù)后

隨訪期間52例(60.5%)患者復(fù)發(fā),AKI組患者腎臟復(fù)發(fā)率顯著升高(P=0.010)。生存分析發(fā)現(xiàn)AKI組累積復(fù)發(fā)率顯著高于非AKI組(P=0.008)(圖1)。兩組均無患者達(dá)到腎臟終點(diǎn)(表4)。

圖1 狼瘡足細(xì)胞病患者的治療反應(yīng)(A)及腎臟復(fù)發(fā)率(B)

19例患者在復(fù)發(fā)后接受重復(fù)腎活檢,10例患者的病理類型發(fā)生了轉(zhuǎn)型,其中6 例轉(zhuǎn)為Ⅴ型,3例轉(zhuǎn)為Ⅳ型,轉(zhuǎn)為Ⅳ+Ⅴ型1例。兩組比較病理轉(zhuǎn)型率無顯著差異(P=0.062)。

討 論

本研究對(duì)迄今為止樣本量最大的狼瘡足細(xì)胞病隊(duì)列進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)35.6%的患者伴AKI,存在嚴(yán)重腎小管間質(zhì)損傷。多因素分析發(fā)現(xiàn)高尿蛋白和低C3水平是狼瘡足細(xì)胞病并發(fā)AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。隨訪研究發(fā)現(xiàn),并發(fā)AKI的患者維持期復(fù)發(fā)率顯著升高,但對(duì)遠(yuǎn)期人腎預(yù)后無明顯影響。

早期國(guó)外小樣本研究報(bào)道狼瘡足細(xì)胞病AKI的發(fā)生率超過50%[2-3，12],腎小球病變?yōu)镕SGS的患者AKI發(fā)生率高于MCD,與我們前期研究一致[4]。文獻(xiàn)報(bào)道成人原發(fā)性MCD患者AKI發(fā)生率為25%～35%[13-16],原發(fā)性FSGS患者AKI發(fā)生率為44.4%[17],與本研究相近。原發(fā)足細(xì)胞病與狼瘡足細(xì)胞病除系膜區(qū)免疫沉積物存在差異外,足細(xì)胞損傷的特征、AKI的發(fā)生率和臨床治療反應(yīng)均相似,表明可能存在相似的AKI機(jī)制。

各種類型LN都可并發(fā)AKI[4,18-20]。我們一項(xiàng)1352例大樣本隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),17.5%的LN患者合并AKI,其中IV型AKI發(fā)生率為27.4%,其次為V+IV型(20.9%)[18]。另一項(xiàng)322例LN的研究中[19]AKI的發(fā)生率為20.5%,合并AKI患者的遠(yuǎn)期腎臟存活率顯著降低。由此可見,狼瘡足細(xì)胞病患者AKI的發(fā)生率高于Ⅳ型和Ⅴ+Ⅳ型LN。根據(jù)報(bào)道發(fā)生AKI的LN主要病變?yōu)槟I小球毛細(xì)血管袢壞死和新月體形成、袢內(nèi)增生及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等增生性病變,或血栓性微血管病(TMA),伴有顯著血尿、大量蛋白尿和高血壓等臨床特征。而本文狼瘡足細(xì)胞伴AKI的患者除大量蛋白尿外,血尿發(fā)生率并未明顯增高,高血壓發(fā)生率也較低,但尿液腎小管損傷指標(biāo)和腎活檢病理ATI變均顯著增高,表明狼瘡足細(xì)胞病并發(fā)AKI患者的主要病變特征是ATI。

狼瘡足細(xì)胞病發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素目前缺乏研究,腎小管上皮細(xì)胞損傷機(jī)制不明。蛋白尿是被認(rèn)為是足細(xì)胞病并發(fā)AKI的重要因素,早期有研究認(rèn)為MCD患者AKI的發(fā)生與腎病綜合征時(shí)有效循環(huán)容量不足相關(guān)[21]。但容量不足的患者在糾正容量不足后并不能使患者的腎功能恢復(fù)正常[13]。最近研究認(rèn)為腎病綜合征水腫時(shí)較高的組織液壓力可促使增加淋巴液回流以維持正常血漿容量[22]。另有研究發(fā)現(xiàn)MCD患者AKI的發(fā)生與NS時(shí)內(nèi)皮素表達(dá)增加導(dǎo)致腎血管收縮和腎小管缺血有關(guān)[23]。

本研究發(fā)現(xiàn)尿蛋白高和C3水平低是狼瘡足細(xì)胞病患者發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,多因素分析表明腎小球?yàn)V過屏障損傷帶來大量蛋白尿并損傷腎小管上皮細(xì)胞是AKI發(fā)生的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。本研究首次發(fā)現(xiàn)狼瘡足細(xì)胞病患者血清低C3水平與AKI的發(fā)生相關(guān)。SLE活動(dòng)時(shí)引起大量免疫復(fù)合物在腎小球沉積并活化補(bǔ)體消耗所致C3減低[24]。在狼瘡足細(xì)胞病中AKI組與非AKI組腎小管Ig和C3沉積無差異提示狼瘡足細(xì)胞病合并AKI患者并無腎臟局部補(bǔ)體活化的證據(jù),C3降低可能由狼瘡活動(dòng)引起足細(xì)胞損傷消耗C3所致。根據(jù)本研究結(jié)果,推測(cè)狼瘡足細(xì)胞病發(fā)生AKI或主要與腎小球?yàn)V過屏障損傷程度(以蛋白尿?yàn)闃?biāo)志)及SLE腎臟活動(dòng)(以低補(bǔ)體為標(biāo)志)相關(guān)。

本研究亦首次發(fā)現(xiàn)并發(fā)AKI的狼瘡足細(xì)胞病患者腎臟復(fù)發(fā)率顯著升高,表明并發(fā)AKI的患者維持期治療需要更加優(yōu)化以降低其復(fù)發(fā)率,其潛在的機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

然而,本研究為單中心回顧性研究,結(jié)論仍需多中心研究的進(jìn)一步驗(yàn)證;亦未分析AKI標(biāo)志物等指標(biāo),無法評(píng)價(jià)這些標(biāo)志物對(duì)狼瘡足細(xì)胞病患者發(fā)生AKI的預(yù)測(cè)能力。

小結(jié):本研究發(fā)現(xiàn)狼瘡足細(xì)胞病患者AKI的發(fā)生與高尿蛋白、低C3水平相關(guān)。發(fā)生AKI的狼瘡足細(xì)胞病患者維持期復(fù)發(fā)率更高,表明狼瘡足細(xì)胞病患者的臨床和病理的不均一性。