王 慧，南 燕，劉 洋，于 蓮，陳 帆，李玉潔

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科，河南 新鄉(xiāng) 453000)

卵巢儲(chǔ)備功能減退(diminished ovarian reserve,DOR)可導(dǎo)致激素分泌紊亂及生殖結(jié)局差，近年來(lái)DOR的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增長(zhǎng)且年輕化的趨勢(shì)，DOR女性占到輔助生殖人群的30%?？刂菩源倥怕?controlled ovarian hyperstimulation,COH)是體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子注射-胚胎移植(in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer,IVF/ICSI-ET)的基礎(chǔ)，高質(zhì)量的卵泡關(guān)乎IVF-ET的成敗。促排卵方案的選擇是影響DOR患者妊娠結(jié)局的關(guān)鍵步驟，至今，DOR患者最優(yōu)的促排卵方案尚無(wú)定論，并且促排方案的研究對(duì)象大多為>35歲高齡不孕女性。本研究比較分析拮抗劑方案和微刺激方案在不同年齡DOR患者中的促排卵優(yōu)勢(shì)，探討適合不同年齡DOR患者的最佳促排卵方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧2016年10月—2019年7月于新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科行IVF-ET助孕的139例DOR患者病歷資料。符合以下2項(xiàng)者診斷為DOR：①基礎(chǔ)卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)≥10 U/L，②(anti-Mullerian hormone，AMH)<0.5～1.1 ng/mL，③基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)(antral follicle，AFC)<5～7枚；排除多囊卵巢綜合征、子宮畸形、雙方染色體異常、卵巢腫瘤及其他內(nèi)分泌疾病(糖尿病、甲狀腺功能異常等)者。共納入169個(gè)促排卵周期數(shù)，根據(jù)不同的促排卵方案和年齡分為A1組(拮抗劑方案，≤35歲)32個(gè)、A2組(拮抗劑方案，>35歲)50個(gè)、B1組(微刺激方案，≤35歲)28個(gè)、B2組(微刺激方案，>35歲)59個(gè)，同一年齡段中不同促排卵方案患者間的年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、AFC、AMH及基礎(chǔ) FSH、黃體生成素(LH)、雌激素(E2)水平的比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同促排卵方案的DOR患者一般資料

1.2 促排卵方案

1.2.1 拮抗劑方案 月經(jīng)的第2～3天開(kāi)始使用重組人促卵泡素Gn或注射用尿促性素HMG，啟動(dòng)劑量根據(jù)患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、卵巢儲(chǔ)備來(lái)確定，定期監(jiān)測(cè)卵泡直徑和血清激素水平及時(shí)調(diào)整Gn用量。當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑達(dá)到13～14 mm時(shí)加用醋酸西曲瑞克0.25 mg/d，和Gn一起用直到注射絨促性素(HCG)日。

1.2.2 微刺激方案 月經(jīng)的第2～3天在注射Gn的同時(shí)加服枸櫞酸氯米芬片CC100 mg/d,當(dāng)血清LH水平較基礎(chǔ)值增高2倍以上或LH>10 U/L時(shí)加用拮抗劑。以上兩種促排方案中至少1個(gè)卵泡直徑≥18 mm或2個(gè)卵泡直徑≥17 mm時(shí)給予注射用絨促性素HCG 10 000 U或者HCG 2 000 U聯(lián)合醋酸曲普瑞林0.2 mg誘導(dǎo)排卵，34～36 h取卵。

1.3 授精及胚胎移植 取卵后根據(jù)精子質(zhì)量或既往受精情況選擇授精方式，授精后16～18 h觀察受精情況，第3天觀察胚胎發(fā)育情況。胚胎分級(jí)Ⅰ-Ⅲ級(jí)為可利用胚胎，Ⅰ/Ⅱ級(jí)為優(yōu)質(zhì)胚胎。所有周期均取消新鮮胚胎移植，所有可利用胚胎采用玻璃化冷凍法保存，擇期行凍融胚胎移植(frozen embryo transfer,FET)。移植后常規(guī)給予黃體支持，于移植后第14天行血β-HCG檢測(cè)，若結(jié)果為陽(yáng)性則繼續(xù)給予黃體支持，移植后35 d左右行超聲檢查，若宮腔內(nèi)可見(jiàn)孕囊則確診為臨床妊娠。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 促排卵情況及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 記錄患者的Gn總量、Gn注射天數(shù)、HCG日LH、E2、P水平、早發(fā)LH峰率(HCG日LH>10 U/L促排周期數(shù)/總周期數(shù))×100%、獲卵數(shù)、MⅡ卵數(shù)、2PN數(shù)、可利用胚胎數(shù)、未獲胚率(未獲胚周期數(shù)/總周期數(shù))×100%、周期取消率(因無(wú)反應(yīng)、未取到卵、無(wú)可移植胚胎取消的周期數(shù)/總周期數(shù))×100%、優(yōu)胚率(優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)/2PN卵數(shù))，其中未獲胚率中不包括未獲卵及個(gè)人因素取消授精。

1.4.2 臨床結(jié)局 統(tǒng)計(jì)移植日子宮內(nèi)膜厚度、胚胎種植率、生化妊娠率(血HCG陽(yáng)性周期數(shù)/總移植周期數(shù))、早期流產(chǎn)率、臨床妊娠率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料組間比較采用獨(dú)立樣本檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用檢驗(yàn)或Fisher確切概率法分析。<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 促排卵情況及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 無(wú)論是≤35歲還是>35歲的DOR患者，A組的Gn總量、獲卵數(shù)、MⅡ卵數(shù)、2PN數(shù)、可利用胚胎數(shù)均高于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05)。B2組的HCG注射日LH水平高于A2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 各組促排卵情況及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.2 臨床結(jié)局 不同年齡組中，兩種方案間的FET內(nèi)膜厚度、胚胎種植率、生化妊娠率、早期流產(chǎn)率、臨床妊娠率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(>0.05)，詳見(jiàn)表3。

表3 各組臨床結(jié)局比較

3 討論

DOR如不干預(yù)，再進(jìn)一步發(fā)展便為卵巢衰竭(premature ovarian failure，POF)，生育希望極其渺茫。國(guó)外研究顯示，DOR及POF的發(fā)生率處于增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)。目前為止，DOR患者在國(guó)際上尚無(wú)一致的診斷標(biāo)準(zhǔn)，通常臨床上依據(jù)卵巢儲(chǔ)備功能來(lái)判斷，例如：基礎(chǔ)AFC<5～7個(gè)，AMH<0.5～1.1 ng/mL或基礎(chǔ)FSH>10 IU/L等。我國(guó)對(duì)DOR診斷標(biāo)準(zhǔn)定義：雙側(cè)卵巢的竇卵泡數(shù)(AFC)<6個(gè)，抗米勒管激素(AMH)低于0.5～1.1 ng/mL。DOR患者可選擇的促排卵方案目前有：長(zhǎng)方案、微刺激方案、拮抗劑方案、PPOS方案及黃體期促排卵方案等。卵巢儲(chǔ)備功能的一個(gè)重要評(píng)價(jià)指標(biāo)是年齡，在臨床上被廣泛應(yīng)用，年齡與卵巢儲(chǔ)備功能呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，影響IVF妊娠成功率。目前很多學(xué)者將DOR的研究聚焦于>35歲的患者，本研究比較不同年齡段DOR患者的拮抗劑方案和微刺激方案的優(yōu)劣，探討不同年齡段的最佳促排卵方案。

DOR患者在各個(gè)生殖中心最常用的促排卵方案是拮抗劑方案，其優(yōu)點(diǎn)在于促排過(guò)程中不需要垂體降調(diào)節(jié)，與長(zhǎng)方案相比外源性Gn的用量少，卵母細(xì)胞質(zhì)量及胚胎質(zhì)量相對(duì)較高，不僅臨床妊娠率滿意，還能降低患者卵巢囊腫形成、更年期綜合征(如潮熱、陰道干燥等)的發(fā)病率。本研究也顯示，相較于微刺激方案，無(wú)論是≤35歲還是>35歲的DOR患者拮抗劑方案的獲卵數(shù)、MⅡ卵數(shù)、2PN數(shù)及可利用胚胎數(shù)均存在明顯優(yōu)勢(shì)。但Chen等研究顯示，拮抗方案對(duì)子宮內(nèi)膜容受性有影響，且其對(duì)胚胎質(zhì)量是否有影響尚存在爭(zhēng)議。

微刺激方案在國(guó)內(nèi)外應(yīng)用于DOR患者較多，其優(yōu)點(diǎn)是可促進(jìn)少量卵泡發(fā)育，更接近于生理狀態(tài)，減少卵巢過(guò)度刺激可能，且Gn用量低、花費(fèi)少、可重復(fù)率高。本研究結(jié)果顯示，微刺激方案在不同年齡組的Gn用量均明顯低于拮抗劑。有研究表明，微刺激方案沒(méi)有進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié)，較易早發(fā)LH峰，從而導(dǎo)致卵泡早逸、獲卵率低、周期取消率高等缺點(diǎn)。本研究顯示，在>35歲的DOR患者中，微刺激方案在HCG注射日LH水平明顯高于拮抗劑方案。可見(jiàn)，在≤35歲的DOR患者中，微刺激方案誘發(fā)過(guò)早排卵不明顯，但在>35歲的DOR患者中，微刺激方案有誘發(fā)過(guò)早排卵的可能。有研究發(fā)現(xiàn)，微刺激方案可提高胚胎質(zhì)量，而高質(zhì)量的胚胎可在某種程度上提高臨床妊娠率。故而ART助孕中應(yīng)該嚴(yán)謹(jǐn)把握診療指征，需個(gè)體化管理。

綜上所述，拮抗劑方案和微刺激方案各有利弊。在DOR患者中無(wú)論是≤35歲還是>35歲，拮抗劑方案的獲卵數(shù)、MⅡ卵數(shù)、2PN數(shù)及可利用胚胎數(shù)均存在明顯優(yōu)勢(shì)；并且在>35歲的DOR患者中，微刺激方案有誘發(fā)過(guò)早排卵的缺點(diǎn)，因此拮抗方案較微刺激方案更適合不同年齡的DOR患者。