周海英 陳虹羽 潘蕾蕾

重慶市酉陽(yáng)縣人民醫(yī)院(409800)

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)是一種妊娠期并發(fā)癥，多發(fā)生在妊娠晚期，主要表現(xiàn)為全身皮膚瘙癢癥狀，同時(shí)具有血清膽汁酸(TBA)升高伴或不伴肝酶異常的血清學(xué)特征，增加了不良妊娠風(fēng)險(xiǎn)[1]。ICP發(fā)生機(jī)制尚不明確，母體免疫應(yīng)答可能參與了ICP的發(fā)生發(fā)展。正常妊娠期母體輔助性T細(xì)胞(Th)1和Th2作用保持平衡，既可使母體對(duì)胎兒免疫耐受，也不改變機(jī)體自身免疫防護(hù)。但Th1/Th2免疫平衡一旦發(fā)生偏移，則可能誘發(fā)免疫相關(guān)的妊娠期特有疾病或并發(fā)癥[2]。此外，學(xué)者發(fā)現(xiàn)肝病患者Th1/Th2分泌的免疫炎性因子異常表達(dá)[3]，而ICP的發(fā)病與肝炎有關(guān)，故近年來(lái)ICP孕婦機(jī)體免疫炎性因子的表達(dá)水平倍受關(guān)注。本研究分析了孕婦血清炎性因子對(duì)ICP發(fā)生與嚴(yán)重程度的診斷價(jià)值，并對(duì)檢測(cè)臨界值進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性收集2017年7月-2019年12月本院產(chǎn)科臨床資料，確診ICP[4]孕婦96例(ICP組)，年齡及孕周與ICP孕婦相匹配的正常孕婦80例(對(duì)照組)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①多胎妊娠；②患有自身免疫性疾??；③患有妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病等合并癥；④入組前妊娠期間應(yīng)用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素等藥物治療。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書，本研究方法通過(guò)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

采集兩組孕婦晨空腹靜脈血，酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-4(IL-4)、白細(xì)胞介素-12(IL-12)、干擾素-γ(IFN-γ)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。試劑盒購(gòu)于北京賽馳生物科技有限公司。

1.3 分組標(biāo)準(zhǔn)

按有關(guān)指南分類標(biāo)準(zhǔn)[4]將ICP孕婦分為輕度ICP組及重度ICP組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS23.0數(shù)據(jù)分析。采用ROC曲線分析評(píng)價(jià)各因子對(duì)ICP發(fā)生及嚴(yán)重程度的診斷價(jià)值。根據(jù)曲線下面積(AUC)>0.7為有一定診斷價(jià)值。計(jì)算炎性因子對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥預(yù)測(cè)診斷靈敏度、特異度和約登指數(shù)，根據(jù)約登指數(shù)確定診斷臨界值。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

ICP組96例中，重度ICP組33例，年齡(31.4±5.2)歲；輕度ICP組63例，年齡(31.4±6.2)歲；對(duì)照組年齡(31.3±5.5)歲。3組年齡無(wú)差異(P>0.05)。

2.2 血清炎性因子水平

各組血清炎性因子IL-4、IL-12、IFN-γ和TNF-α水平有差異(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.3 血清炎性因子診斷ICP 效能

IL-4、IL-12、IFN-γ和TNF-α診斷ICP發(fā)生及嚴(yán)重程度效率見(jiàn)表2。

表1 各組血清炎性因子水平比較

表2 血清炎性因子診斷ICP發(fā)生及嚴(yán)重程度價(jià)值(%)

2.4 血清炎性因子診斷ICP 的ROC曲線分析

將樣本分為ICP組(96例)、對(duì)照組(80例)行ROC曲線分析。結(jié)果顯示(表3)，IL-4、IL-12和TNF-α對(duì)ICP發(fā)生有一定診斷作用(P<0.05)。診斷臨界值分別為98.00pg/ml、18.50pg/ml、76.50pg/ml。將ICP樣本分為重度ICP組(33例)和輕度ICP組(63例)行ROC曲線分析。結(jié)果顯示(表4)，IL-4、IL-12對(duì)ICP嚴(yán)重程度有一定診斷作用(P<0.05)，診斷臨界值分別為78.13pg/ml和27.50pg/ml。

表3 血清炎性因子診斷ICP ROC曲線分析

表4 血清炎性因子診斷ICP嚴(yán)重程度ROC曲線分析

3 討論

Th細(xì)胞參與機(jī)體的免疫，包括Th1及Th2兩種不同亞基，其中Th1細(xì)胞分泌IFN-γ、IL-12等可激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)TNF-α的分泌，TNF-α具有免疫防護(hù)和免疫損傷的雙重作用，介導(dǎo)細(xì)胞免疫；Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-10等，誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖分化，介導(dǎo)體液免疫[5]。Th1及Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子在促進(jìn)同種亞型T細(xì)胞分化的同時(shí)，還可以抑制另一亞型T細(xì)胞增殖，以達(dá)到Th1/Th2平衡維持機(jī)體免疫系統(tǒng)。正常妊娠期間，母體T細(xì)胞免疫處于“Th2現(xiàn)象”[6]，即Th2型細(xì)胞因子參與體液免疫，而Th1型細(xì)胞因子處于較低水平，生理狀態(tài)下的TNF-α有助于滋養(yǎng)細(xì)胞的增值和胚胎植入。

T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答異?？赡軈⑴c了病理妊娠的發(fā)生。有研究[7]發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病例絨毛組織中TNF-α水平高于正常絨毛組織。妊娠期高血壓孕婦[8]血清和胎盤組織中均發(fā)現(xiàn)Th1/Th2細(xì)胞因子的異常表達(dá)，包括IL-12、IFN-γ水平異常升高及IL4水平異常降低。Th1/Th2失衡與ICP的相關(guān)性也有研究報(bào)道，ICP孕婦存在Th1細(xì)胞作用處于優(yōu)勢(shì)狀態(tài)，主要表現(xiàn)為血清IFN-γ/IL4升高[9]。有學(xué)者[10]發(fā)現(xiàn)重度ICP孕婦血清IL-12及TNF-α高于輕度ICP孕婦，說(shuō)明Th1細(xì)胞炎性因子的異常程度與ICP病情有關(guān)。此外，TNF-α與IL6、IL8等Th1細(xì)胞炎性因子協(xié)同作用加重了ICP孕婦的肝功能損傷，TNF-α與孕婦肝酶存在正相關(guān)關(guān)系[11]。

ICP作為妊娠期特有的疾病，發(fā)病孕周越早，胎兒窘迫、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)越高[12]，但I(xiàn)CP孕婦機(jī)體Th1/Th2免疫炎性因子與發(fā)病孕周的關(guān)系卻鮮有研究。本研究選擇Th2細(xì)胞相關(guān)炎性因子IL-4、Th1細(xì)胞相關(guān)炎性因子IL-12及IFN-γ、炎性促進(jìn)因子TNF-α作為主要檢測(cè)指標(biāo)，進(jìn)一步證實(shí)了ICP孕婦機(jī)體Th1/Th2免疫失衡，以Th1超表達(dá)為特征，Th1與Th2類細(xì)胞炎性因子本身具有相互抑制作用，Th1超反應(yīng)進(jìn)一步增強(qiáng)了Th2的分化，使Th2類免疫作用更弱，這可能也是Th1/Th2細(xì)胞因子的異常程度與ICP的嚴(yán)重級(jí)別有關(guān)的機(jī)制之一。同時(shí)經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，3項(xiàng)指標(biāo)對(duì)ICP均有一定診斷價(jià)值。

總之，Th1/Th2平衡失調(diào)參與了ICP的發(fā)生發(fā)展，可通過(guò)檢測(cè)孕婦血清IL-4、IL-12及TNF-α水平評(píng)估ICP的發(fā)生及其嚴(yán)重程度。本研究不足之處除了病例數(shù)較少外，未分析血清TBA與Th1/Th2相關(guān)炎性因子的關(guān)系，今后將擴(kuò)大樣本量并探討Th1/Th2炎性因子在ICP孕婦血清TBA異常中可能的作用。