王艷英 馬 堃 費(fèi) 飛

1.中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院婦科，北京 100040；2.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院婦科，北京 100091；3.北京市石景山區(qū)婦幼保健院中醫(yī)科，北京 100040

隨著人口老齡化，我國圍絕經(jīng)期人口已高達(dá)1.6 億[1]。據(jù)報(bào)道圍絕經(jīng)期綜合征發(fā)生率為60.0%～84.2%[2-3]，嚴(yán)重影響女性生活質(zhì)量。圍絕經(jīng)期綜合征是由于雌激素水平下降引起代謝、心理、內(nèi)分泌等多系統(tǒng)變化，導(dǎo)致各器官癥狀和體征的癥候群。屬中醫(yī)學(xué)“絕經(jīng)前后諸證”“臟燥”“百合病”等范疇。失眠是絕經(jīng)癥狀中出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，指患者感到睡眠時間、深度或恢復(fù)體力不足。以持續(xù)睡眠時間過短、入睡困難和早醒為最主要癥狀[4]，屬中醫(yī)學(xué)“不寐”范疇。據(jù)報(bào)道圍絕經(jīng)期失眠發(fā)生率為27.8%～86.0%[5-8]，關(guān)注女性圍絕經(jīng)期睡眠質(zhì)量，進(jìn)行圍絕經(jīng)期失眠的臨床研究，總結(jié)有效地治療圍絕經(jīng)期失眠的用藥特點(diǎn)具有積極意義。

通過中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件，將中醫(yī)治療本癥的處方用藥進(jìn)行系統(tǒng)化和數(shù)據(jù)化處理，挖掘中醫(yī)治療圍絕經(jīng)期失眠的用藥規(guī)律，汲取有效經(jīng)驗(yàn)，將學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)廣泛傳承具有積極意義。

1 資料與方法

1.1 處方來源

本研究病例來源于《大國醫(yī)經(jīng)典醫(yī)案詮解·病癥篇·圍絕經(jīng)期諸證》[9]、《絕經(jīng)前后諸證》[10]、《婦科病名醫(yī)驗(yàn)案解析》[11]。書中薈萃了全國省級以上名老中醫(yī)治療圍絕經(jīng)期諸證的經(jīng)典醫(yī)案，包括羅元愷、韓百靈、夏桂成、朱南孫等廣為熟知的中醫(yī)大家。篩選整理其中治療圍絕經(jīng)期失眠的驗(yàn)案。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[12]中失眠的定義，即表現(xiàn)為睡眠時間、深度的不足。輕者入睡難、多夢、眠淺、易醒或醒后不易入睡。重者徹夜難眠，常影響患者的正常生活、工作、學(xué)習(xí)和健康。②≥40歲圍絕經(jīng)期女性涉及失眠癥狀驗(yàn)案；③臨床資料和方藥記錄完整；④療效明確，治療后病情減輕或緩解。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

有原發(fā)性或繼發(fā)性失眠如合并嚴(yán)重心、腦、肺、肝、腎等器官疾病，服用過抗抑郁或焦慮及催眠藥物，精神病導(dǎo)致的失眠，有過敏體質(zhì)記錄的驗(yàn)案。

1.4 數(shù)據(jù)錄入與核對

采用雙人錄入的方法將基本處方錄入到“中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）”軟件中。雙人進(jìn)行數(shù)據(jù)審核。醫(yī)案中涉及同藥不同名的藥物共8 味，為統(tǒng)一、規(guī)范處方中的藥名，根據(jù)“十二五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[13]和2015 版《中華人民共和國藥典》[14]將藥方中細(xì)生地、大生地錄入為生地黃；白茯苓、云茯苓錄入為茯苓；夜交藤錄入為首烏藤；白芍藥、杭芍藥錄入為白芍；墨旱蓮錄入為旱蓮草；炒丹皮錄入為牡丹皮；九節(jié)菖蒲錄入為石菖蒲；淮小麥錄入為浮小麥。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用“中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）”軟件為研究工具。利用軟件中的“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”和“統(tǒng)計(jì)報(bào)表系統(tǒng)”功能，采用規(guī)則分析、改進(jìn)互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法，對錄入的醫(yī)案進(jìn)行分析。歸納出名老中醫(yī)方劑中藥物的使用頻次、性味歸經(jīng)、關(guān)聯(lián)規(guī)則和組方規(guī)律，并挖掘潛在的新方組合。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次統(tǒng)計(jì)

118 張方劑一共使用中藥212 味。使用頻次超過29 次的前13 位藥物分別是白芍、茯苓、浮小麥、生地黃、牡蠣、酸棗仁、當(dāng)歸、甘草、丹參、龍骨、麥冬、五味子、大棗。見表1。

表1 失眠處方中使用頻次≥29 次的前13 味藥物頻次表（次）

2.2 藥物性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

按四氣劃分，藥物以寒性為主，共548 次、占比38%。見圖1。按歸經(jīng)劃分，依次歸為肝、心、腎經(jīng)，分別為827、639、617 次。見表2。

表2 藥物歸經(jīng)使用頻次統(tǒng)計(jì)表（次）

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的失眠方劑組方規(guī)律分析

“支持度個數(shù)”設(shè)置為“19”，置信度設(shè)為“0.6”，得出常用藥物組合共19 條數(shù)據(jù)結(jié)果，包含12 味中藥。按照藥物組合出現(xiàn)頻次從高到低的順序進(jìn)行排序。見表3。處方中藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度>0.68）見表4。

表3 處方中使用頻次≥19 次的藥對

表4 處方中藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度>0.68）

2.4 基于熵聚類的組方規(guī)律分析

2.4.1 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析 設(shè)置相關(guān)度為6，懲罰度為4，進(jìn)行聚類分析，得到處方中兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)系數(shù)，關(guān)聯(lián)系數(shù)>0.033的藥對見表5。

表5 處方中關(guān)聯(lián)系數(shù)>0.033的藥對

2.4.2 基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新方組合分析 以改進(jìn)的互信息法的分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)度與懲罰度的約束，得出4 首新方組合。組方1：牡蠣、知母、珍珠母、巴戟天；組方2：大棗、菊花、浮小麥、黃芩、桑葉；組方3：鉤藤、合歡皮、郁金、山茱萸、牡丹皮、山藥；組方4：生地黃、陳皮、白術(shù)、遠(yuǎn)志、酸棗仁、柏子仁。見圖2。

3 討論

絕經(jīng)前后是腎氣由盛轉(zhuǎn)衰的過渡時期，具有特殊的生理特點(diǎn)。《素問·上古天真論》云：“七七，任脈虛，太沖脈衰少……故形壞而無子也?！比蚊}為“陰脈之海”，太沖脈稱為“血?！?，沖任二脈不足，則腎陰虧虛，肝陰得不到腎陰滋養(yǎng)，不能斂魂，魂不入舍，則影響睡眠。肝失疏泄，導(dǎo)致肝郁氣滯，氣滯化火，進(jìn)一步導(dǎo)致肝陽上亢，以致陽浮于外，不得入陰，魂無所依而繼發(fā)不寐[15]。腎陰不足，不能滋養(yǎng)心陰，心腎不交，君火上炎，心神受擾導(dǎo)致失眠[16]。有醫(yī)家認(rèn)為肝腎陰虛是更年期女性主要的生理特點(diǎn)，肝腎不足是更年期失眠的發(fā)病基礎(chǔ)[17]。肝腎陰虛、心腎不交是發(fā)生失眠的關(guān)鍵[18]。腎、心、肝之陰虛火旺為絕經(jīng)前后諸證的主要病機(jī)。心肝火旺，神魂失寧乃發(fā)病之標(biāo)[19-22]。有圍絕經(jīng)期失眠證素研究結(jié)果顯示，證素以陰虛最多[23]，崔應(yīng)麟等[24]對36 篇文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)圍絕經(jīng)期失眠以陰虛火旺證型最多占比17.9%。亦有研究發(fā)現(xiàn)失眠患者以肝郁化火和陰虛火旺證多見[25]。本研究顯示用藥頻次≥29 次的藥依次為白芍、茯苓、浮小麥、生地黃、牡蠣、酸棗仁、當(dāng)歸、甘草、丹參、龍骨、麥冬、五味子、大棗。體現(xiàn)名老中醫(yī)治療失眠善用滋陰清熱、養(yǎng)血柔肝兼重鎮(zhèn)安神之藥，通過補(bǔ)肝血，養(yǎng)肝腎陰，清熱降火達(dá)到治療失眠之效?，F(xiàn)代藥理研究證明白芍[14]、茯苓、浮小麥、生地黃、牡蠣、酸棗仁、丹參、龍骨、麥冬、大棗均具有鎮(zhèn)靜安神作用[13]。白芍入肝、脾經(jīng)，具有養(yǎng)血柔肝、抑肝、斂陰止汗之功效；茯苓歸心、脾、腎經(jīng)有寧心安神之效；浮小麥除煩可養(yǎng)心氣而和肝氣；生地黃歸心、肝、腎經(jīng)，清熱涼血、養(yǎng)陰生津，使心神不為虛火所擾；龍骨歸心、肝、腎經(jīng)，牡蠣歸肝、膽、腎經(jīng)，有鎮(zhèn)驚安神、平肝潛陽之效；當(dāng)歸養(yǎng)血柔肝，與丹參兼具活血之效使補(bǔ)而不滯，且丹參能“清營中之熱，保離中之虛”；酸棗仁養(yǎng)心益肝安神；麥冬滋陰清熱；五味子收斂耗散之氣，使心神自寧；甘草與大棗益氣和中兼顧脾胃。

藥物性味歸經(jīng)結(jié)果顯示，寒性藥使用頻率最高，藥物歸經(jīng)以肝、心、腎頻率最高。圍絕經(jīng)期女性陰氣已減半且情志易于不暢，腎陰虛，水不涵木，不能制約肝火，腎精不能滋養(yǎng)肝血。肝疏泄失調(diào)則郁而化熱，化熱傷陰[26]，則肝陰虛損，郁火上擾心神，則心神不安。腎水虧虛，亦不能上奉于心，腎水不能上濟(jì)滋養(yǎng)心陰，心火獨(dú)盛，出現(xiàn)心腎失交。肝、心、腎彼此相互作用失衡則出現(xiàn)失眠。臨床研究表明圍絕經(jīng)期失眠之病位以心、肝、腎最為常見[27]。數(shù)據(jù)分析結(jié)果亦顯示中醫(yī)治療圍絕經(jīng)期失眠以歸肝、心、腎經(jīng)藥為多。

藥物組合分析結(jié)果顯示龍骨、牡蠣組合頻率最高。在規(guī)則分析中，置信度最高的藥物組合仍是龍骨、牡蠣。龍骨歸心、肝、腎經(jīng)，鎮(zhèn)靜安神、平肝潛陽。常配伍牡蠣相須為用，治療失眠有顯著效果[13]。

基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的潛在新方組合分析，提取出治療圍絕經(jīng)期失眠的4個新方組合。組方1 以平肝潛陽藥為主，巴戟天的運(yùn)用即在滋陰清熱、平肝潛陽的基礎(chǔ)上，運(yùn)用滋補(bǔ)腎陽的藥物，達(dá)到陰陽平衡之目的。組方2 著重于清肝熱。桑葉、菊花歸肺、肝經(jīng)，有平降肝陽、清肝熱之用。黃芩苦寒性降，《神農(nóng)本草經(jīng)》謂其“治諸熱”，尤以泄三焦之邪熱為長，與菊花、桑葉共用達(dá)平肝、清肝、泄熱之效。配以浮小麥、大棗寧心安神。組方3 中鉤藤、牡丹皮清肝熱。合歡皮與郁金配伍，解肝郁，使心志歡悅。山茱萸、山藥滋補(bǔ)肝腎。組方有清、有疏、有補(bǔ)，共奏安神之效。組方4 側(cè)重寧心安神，酸棗仁為寧心安神之要藥，酸棗仁、柏子仁、遠(yuǎn)志均為交通心腎，安定神志之佳品，另配伍生地黃清熱涼血，加白術(shù)、陳皮固護(hù)脾胃。從新方組合中可窺見以肝論治圍絕經(jīng)期失眠的臨床思路。

本文對中醫(yī)治療圍絕經(jīng)期失眠醫(yī)案進(jìn)行分析，總結(jié)其用藥規(guī)律。結(jié)果顯示名老中醫(yī)治療圍絕經(jīng)期失眠以心、肝、腎經(jīng)藥為多，以滋陰清熱藥為主，善用龍骨、牡蠣藥對，以平肝潛陽、重鎮(zhèn)安神。新方組合啟示，治療圍絕經(jīng)期失眠，重視對臟腑肝的調(diào)理，通過平肝陽、清肝熱、解肝郁達(dá)到安神之效。