蘆小珊 辛佳純 李 莉 王海琳

蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州 730000

噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是一種多器官、多系統(tǒng)受累，并伴免疫功能紊亂的巨噬細(xì)胞增生性疾病。HLH 通常分為兩類，一類是與遺傳因素相關(guān)的原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征（primary hemophagocytic lymphohistiocytosis，pHLH），多見于兒童期[1]；另一類是由感染（病毒、細(xì)菌、真菌等），自身免疫性疾病，惡性腫瘤，藥物等因素誘發(fā)的繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征（secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis，sHLH）[2-3]。而妊娠合并HLH 多為sHLH。本文回顧1 例2021 年4 月24 日入住于甘肅省人民醫(yī)院的妊娠合并HLH 患者的診治經(jīng)過，經(jīng)過一系列治療后，母兒預(yù)后較好，為該疾病提供臨床診療思路。

1 病例資料

患者，女，23歲，已婚，G2P0，因“停經(jīng)31+5周，皮膚瘙癢10 d 伴鞏膜黃染3 d”于2021 年4 月24 日入住于甘肅省人民醫(yī)院產(chǎn)科。入院10 d 前患者無明顯誘因出現(xiàn)皮膚瘙癢，伴散在紅疹，以四肢為主，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院（具體醫(yī)院不詳）皮膚科就診考慮為蕁麻疹，給予爐甘石洗劑涂抹后，癥狀未見緩解。入院3 d 前患者皮膚瘙癢癥狀較前明顯加重，且出現(xiàn)腹部、背部瘙癢及大片紅疹，伴鞏膜黃染。入院前患者于蘭州大學(xué)第一醫(yī)院就診查生化全項(xiàng)示：總膽汁酸65.6 μmol/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（glutamic-oxaloacetic transaminase,GOT）865 U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（glutamic-pyruvic transaminase,GPT）423 U/L，總膽紅素129.6 μmol/L，直接膽紅素75.7 μmol/L，間接膽紅素53.9 μmol/L。腹部超聲示：膽囊炎并結(jié)石。患者既往無高血壓、糖尿病等慢性病史，否認(rèn)既往過敏史及家族遺傳病史。入院查體：體溫36.3℃，脈搏86 次/min，呼吸頻率23 次/min，血壓114/71 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。全身皮膚鞏膜黃染，四肢抓痕明顯，未見淋巴結(jié)腫大。初步診斷為：1.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（重度）；2.妊娠合并肝功能異常；3.妊娠31+5周（G2P0）待產(chǎn)；4.膽囊炎合并膽結(jié)石。

診療經(jīng)過：患者入院后完善相關(guān)檢查。2021 年4 月25 日生化全項(xiàng)示：總膽汁酸87.8 μmol/L，GOT 610 U/L，GPT 330 U/L，直接膽紅素84 μmol/L，間接膽紅素17.9 μmol/L，白蛋白25.6 g/L，遂給予保肝、降膽汁酸、促胎肺成熟治療?；颊哂谌朐旱? 天夜間出現(xiàn)不明原因高熱，高達(dá)39℃，給予物理降溫后體溫恢復(fù)正常。2021 年4 月27 日晨復(fù)查生化全項(xiàng)提示：總膽汁 酸98.39 μmol/L，GOT 506 U/L，GPT 271 U/L，白蛋白26.41 g/L，甘油三酯4.24 mmol/L。患者午間繼續(xù)出現(xiàn)高熱，全身皮膚、鞏膜黃染加重，膽汁酸進(jìn)行性升高，肝功能未見明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查胎監(jiān)提示不典型NST，胎心率增快，高達(dá)184 次/min，考慮胎兒窘迫，建議急診手術(shù)終止妊娠，告知患者及家屬病情及手術(shù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。做好術(shù)前準(zhǔn)備，于2021 年4 月27 日急診行子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠，娩出一活男嬰，1 min Apgar 評分為9 分，體重1680 g，早產(chǎn)兒轉(zhuǎn)兒科，患者病情較重，術(shù)后轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室。

患者術(shù)后繼續(xù)給予抗感染、保肝、降膽汁酸、退黃及促宮縮等治療。急診復(fù)查化驗(yàn)結(jié)果回報(bào)：總膽汁酸93.81 μmol/L，GOT 542 U/L，GPT 269 U/L，直接膽紅素95.07 μmol/L，白蛋白26.3 g/L，甘油三酯4.71 mmol/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell，WBC）6.2×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（red blood cell，RBC）3.51×1012/L，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）105 g/L?；颊咝g(shù)后當(dāng)天開始反復(fù)高熱，高達(dá)40℃，RBC、WBC 進(jìn)行性下降，且GOT、GPT進(jìn)行性升高。2021 年5 月2 日化驗(yàn)結(jié)果回報(bào)：總膽汁酸171.08 μmol/L，GOT 1161 U/L，GPT 533 U/L，直接膽紅素91.33 μmol/L，白蛋白21.72 g/L，WBC 2.6×109/L，RBC 1.68×1012/L，Hb 50 g/L。超聲示：于肝腎間隙可見游離液性暗區(qū)，最大深度約42 mm，透聲欠佳；子宮前方回聲不均：考慮血腫可能；腹腔積液，透聲欠佳，遂急診行子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)及血腫局部穿刺引流術(shù)，栓塞術(shù)后繼續(xù)給予保肝、降膽汁酸、預(yù)防感染、止血、輸注紅細(xì)胞糾正貧血及補(bǔ)充白蛋白等治療。2021 年5 月7 日復(fù)查相關(guān)化驗(yàn)結(jié)果回報(bào)：總膽汁酸11.92 μmol/L，GOT 162 U/L，GPT 202 U/L，直接膽紅素65.7 μmol/L，白蛋白28.7 g/L，WBC 3.7×109/L，RBC 3.09×1012/L，Hb 90 g/L，纖維蛋白原1.8 g/L，D-二聚體2.13 μg/ml，患者病情較前平穩(wěn)，轉(zhuǎn)回原科室?；颊呷苑磸?fù)高熱，查EB 病毒核酸檢測陽性，消化內(nèi)科會診后建議完善甲狀腺功能、TORCH、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒、結(jié)核、血培養(yǎng)，化驗(yàn)結(jié)果回報(bào)均陰性，EB 病毒抗體全套提示：抗EBV 衣殼抗原IgG陽性。全身淋巴結(jié)彩超提示：雙側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大。骨髓活檢結(jié)果回報(bào)診斷意見：繼發(fā)性貧血，考慮EB 病毒感染引起的肝功能受損，給予保肝降酶、更昔洛韋抗病毒治療。2021 年5 月14 日（剖宮產(chǎn)術(shù)后17 d）復(fù)查化驗(yàn)結(jié)果回報(bào)：總膽汁酸37.8 μmol/L，GOT 65 U/L，GPT 80 U/L，WBC 2.6×109/L，RBC 2.92×1012/L，Hb 86 g/L?；颊呙咳杖蚤g斷發(fā)熱，最高達(dá)39.4℃，RBC、WBC 減少，無其他自覺癥狀。遂組織多學(xué)科討論，討論結(jié)果：結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查以及前次骨髓穿刺描述骨髓象可見吞噬細(xì)胞，不排除妊娠合并HLH，建議進(jìn)一步完善鐵蛋白、凝血常規(guī)檢查、炎癥相關(guān)因子以及免疫功能等相關(guān)檢查。2021 年5 月15 日（剖宮產(chǎn)術(shù)后18 d）相關(guān)化驗(yàn)結(jié)果回報(bào)：WBC 1.6×109/L，RBC 3.08×1012/L，Hb 90 g/L；鐵蛋白>2000 ng/ml，白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-8、IL-10、IL-2受體升高明顯，上腹部MR 示：肝臟體積略大，脾大。根據(jù)HLH-2004 指南[4]，可確診患者為HLH，遂于2021 年5 月15 日轉(zhuǎn)入血液科進(jìn)一步治療。血液科繼續(xù)給予更昔洛韋抗病毒、地塞米松、人免疫球蛋白及保肝等治療后，患者體溫進(jìn)行性下降明顯。2021 年5 月17 日（剖宮產(chǎn)術(shù)后20 d）患者低熱，血象恢復(fù)正常，肝腎功能指標(biāo)也較前明顯好轉(zhuǎn)，遂再次行骨髓活檢。2021 年5 月18 日骨髓活檢回報(bào)提示：此次骨髓象與前比較，吞噬細(xì)胞及吞噬血細(xì)胞數(shù)量均明顯減少，繼續(xù)維持目前治療。2021 年5 月20 日復(fù)查EB 病毒核酸檢測陰性。患者剖宮產(chǎn)傷口處術(shù)后愈合不良，于2021 年5 月25 日行腹部傷口二次縫合術(shù)，術(shù)后轉(zhuǎn)入原科室給予每日清潔換藥處理。2021 年6 月2 日患者一般情況可，傷口愈合良好，體溫36.3℃，總膽汁酸14.7 μmol/L，GOT 24 U/L，GPT 28 U/L，直接膽紅素16 μmol/L，白蛋 白38 g/L，WBC 7.4×109/L，RBC 3.33×1012/L，Hb 100 g/L，安排患者出院。出院2個(gè)月后隨訪恢復(fù)良好。病例收集未涉及患者隱私，符合倫理要求。

2 討論

HLH 是由“細(xì)胞因子風(fēng)暴”引起的一種全身炎癥反應(yīng)[5]，于1952 年被首次提出[6]，其主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、二系或三系血細(xì)胞減少、肝脾腫大以及在骨髓、淋巴結(jié)、肝臟或脾臟活檢中出現(xiàn)噬血現(xiàn)象等。妊娠合并HLH 是一種病死率較高的疾病。調(diào)查表示，孕產(chǎn)婦及胎兒死亡率分別為22%及40%[7]。約20%妊娠合并HLH 患者發(fā)生在產(chǎn)后，80%患者發(fā)生在妊娠期，其中妊娠中晚期最常見，且初產(chǎn)婦的發(fā)病率略高于經(jīng)產(chǎn)婦。感染為妊娠合并HLH 患者中最常見的誘因，占所有致病因素的30%，其中EB 病毒感染最常發(fā)生[7-8]。

迄今為止，妊娠合并HLH 具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚，考慮有以下可能機(jī)制：第一，在正常妊娠生理過程中，CD4+輔助T 細(xì)胞通常從輔助性T 細(xì)胞1（helper T cell 1，Th1）轉(zhuǎn)換為Th2[9]，使得Th1 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)降低，患者對致病原的易感性增加[10]。當(dāng)患者發(fā)生感染時(shí)，Th1 細(xì)胞不能有效發(fā)揮作用，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的免疫功能大量激活，引起細(xì)胞因子風(fēng)暴后出現(xiàn)一系列臨床表現(xiàn)[11]。第二，妊娠本身就是引發(fā)HLH的一個(gè)因素。在妊娠期，由于母體T 淋巴細(xì)胞無法感知胎兒淋巴細(xì)胞抗原，未成熟的胎盤釋放滋養(yǎng)層碎片（包括合體滋養(yǎng)層細(xì)胞、胎兒來源的可溶性RNA和DNA 及細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞）進(jìn)入母體血液循環(huán)中，這種胎兒-母體之間的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)引發(fā)全身炎癥反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴[12-14]。第三，一些患者可能攜帶HLH的易感基因或誘發(fā)因素（如感染、自身免疫疾病等），而妊娠狀態(tài)誘發(fā)HLH 發(fā)病[15-16]。本例患者在終止妊娠后病情未見好轉(zhuǎn)，且進(jìn)一步加重，因此考慮妊娠合并HLH的發(fā)病機(jī)制與多因素相互作用有關(guān)。

HLH 尚無針對成人的統(tǒng)一診治標(biāo)準(zhǔn)，目前大部分個(gè)案報(bào)道中多采用針對兒童的HLH-2004 指南[4]，其中符合HLH的基因改變或發(fā)現(xiàn)符合八項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)中五項(xiàng)或以上均可診斷。需要注意的是雖然骨髓活檢發(fā)現(xiàn)吞噬細(xì)胞是確診HLH的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)，但在疾病早期骨髓活檢可能并未出現(xiàn)噬血現(xiàn)象[17]或吞噬細(xì)胞出現(xiàn)在骨髓外的其他組織，比如肝臟、脾臟、淋巴結(jié)等，因此在高度懷疑HLH 但骨髓活檢無法確診時(shí)，建議重復(fù)活檢或可對其他組織進(jìn)行活檢[18]。近年來，F(xiàn)ardet 等[19]提出并驗(yàn)證了另一項(xiàng)用于評估患者發(fā)生HLH 風(fēng)險(xiǎn)的HScore 評分，其中包含9 項(xiàng)評分標(biāo)準(zhǔn)，該評分最佳截?cái)嘀禐?68 分，靈敏度為100.0%，特異度為94.1%[20]。與HLH-2004 相比，HScore 評分對于評估兒童HLH 更準(zhǔn)確；而對于成人，僅在疾病初期應(yīng)用效果較好[5]。

本例患者為妊娠晚期初產(chǎn)婦，發(fā)現(xiàn)肝功能異常入院后出現(xiàn)反復(fù)高熱，最高達(dá)40.3℃，積極終止妊娠后，體溫未見明顯下降，血常規(guī)示RBC、Hb 及WBC 進(jìn)行性下降，生化全項(xiàng)示AST、ALT 進(jìn)行性上升，EB 病毒核酸檢測陽性，考慮為EB 病毒感染引起的肝功能異常，給予保肝降酶、更昔洛韋抗病毒治療后肝功能較前改善，但體溫仍反復(fù)升高，血常規(guī)示RBC、Hb 及WBC下降，骨髓穿刺描述骨髓象可見吞噬細(xì)胞。多學(xué)科會診完善相關(guān)檢查后，發(fā)現(xiàn)鐵蛋白>2000 ng/ml，IL-6、IL-8、IL-10 及IL-2 受體升高明顯，上腹部MR 示：肝臟體積略大，脾大。該患者因個(gè)人因素拒絕行基因檢測。根據(jù)HLH-2004 標(biāo)準(zhǔn)，該患者符合八項(xiàng)中的六項(xiàng)：發(fā)熱、脾腫大、外周血細(xì)胞減少（累及二系或三系）、高甘油三酯血癥和/或低纖維蛋白原血癥、骨髓中找到嗜血細(xì)胞、血清鐵蛋白升高，可確診為妊娠合并HLH。HScore 評分為296 分（由于甘肅省人民醫(yī)院鐵蛋白測定未定量，存在少許誤差），遠(yuǎn)超過該評分標(biāo)準(zhǔn)的最佳截?cái)嘀?，可評估該患者發(fā)生HLH的風(fēng)險(xiǎn)極高，有助于臨床醫(yī)師診斷。

目前，國內(nèi)外報(bào)道的妊娠合并HLH 患者中僅有1 例為pHLH[21]，大多數(shù)為sHLH。sHLH的治療旨在抑制炎癥反應(yīng)和治療潛在病因。HLH-94方案主要治療藥物有類固醇、免疫球蛋白、環(huán)孢素A和依托泊苷[22]?？紤]到患病群體的特殊性，以及在保證母嬰安全的情況下盡可能延長孕期，目前臨床上首選的一線治療藥物為類固醇類藥物。依托泊苷雖然為HLH-94的首選藥物，但由于其潛在的致畸風(fēng)險(xiǎn)[23]以及骨髓抑制[24]，孕婦需謹(jǐn)慎使用。也有相關(guān)案例報(bào)道表明，妊娠期HLH在接受依托泊苷化療后復(fù)發(fā)率較低，預(yù)后良好[25-26]，因此臨床上在類固醇以及免疫球蛋白等藥物治療無效時(shí)，或患者病情危重時(shí)，可考慮使用依托泊苷化療，此時(shí)依托泊苷使用的益處可能遠(yuǎn)超對胎兒的危害，但具體療程以及用量需要進(jìn)一步臨床研究[15]?？紤]到妊娠群體的特殊性，是否終止妊娠為該類患者較為棘手的問題[27]。妊娠早期患者繼續(xù)妊娠較為困難，一般建議終止妊娠；妊娠晚期患者，胎兒存活率較高，一般建議立即剖宮產(chǎn)手術(shù)終止妊娠；而對于妊娠中期患者，是否應(yīng)繼續(xù)妊娠有待進(jìn)一步考量。該患者為妊娠晚期患者，急診手術(shù)終止妊娠后病情發(fā)展較快，確診HLH 后及時(shí)給予更昔洛韋抗病毒、地塞米松、人免疫球蛋白及保肝等治療后，患者病情平穩(wěn)，體溫正常，全血細(xì)胞恢復(fù)，肝腎功較前明顯好轉(zhuǎn)，骨髓穿刺提示吞噬細(xì)胞及吞噬血細(xì)胞數(shù)量均明顯減少，復(fù)查EB 病毒核酸檢測陰性，出院2個(gè)月后復(fù)查無明顯異常，預(yù)后較好。

妊娠合并HLH的首發(fā)癥狀具有非特異性，極易被誤診為妊娠期其他合并癥，如妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積、HELLP 綜合征、急性脂肪肝等。因此，臨床上于妊娠期或產(chǎn)后出現(xiàn)持續(xù)性發(fā)熱、貧血、二系或三系血細(xì)胞減少及肝腎功能損傷等的患者，應(yīng)警惕妊娠合并HLH 可能，早期診斷并及時(shí)給予干預(yù)，可避免病情急速進(jìn)展，降低患者及胎兒的死亡率，提高母嬰生存率。