陸珍輝 曹志勇 郭嘯鳴 李新玲 朱向陽

非致殘性腦梗死[1]是指神經(jīng)功能缺損程度較輕的缺血性腦卒中，至今還沒有統(tǒng)一定義，國內(nèi)外眾多研究將其認(rèn)定為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（the National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分≤3或5分。腦梗死不僅會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)癥狀，也會(huì)引起抑郁、疲勞、認(rèn)知功能障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀[2-3]。言語、肢體運(yùn)動(dòng)等功能恢復(fù)良好并不等同于腦梗死恢復(fù)良好[4]。卒中后認(rèn)知功能障礙（poststroke cognitive impairment,PSCI）不僅阻礙患者言語肢體等運(yùn)動(dòng)功能的康復(fù)，亦會(huì)影響其生活質(zhì)量，增加家庭和社會(huì)的負(fù)擔(dān)。胰島素抵抗（insulin resistance,IR）是指組織對(duì)胰島素不敏感，機(jī)體須代償性地分泌更多的胰島素以維持血糖的穩(wěn)定。既往有研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗與腦白質(zhì)高信號(hào)、認(rèn)知功能障礙存在一定相關(guān)性[5-6]，但尚無其與卒中后認(rèn)知功能障礙的研究。故本研究擬探討胰島素抵抗對(duì)急性非致殘性腦梗死患者卒中后認(rèn)知功能的影響，以期為非致殘性腦梗死患者PSCI的預(yù)防提供新的思路。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象本研究為前瞻性隊(duì)列研究。連續(xù)納入2018年4月至2020年4月在南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①NIHSS評(píng)分≤3分的非致殘性腦梗死[1]；②首次發(fā)?。虎鄄〕滩怀^7d；④年齡＞18歲；⑤經(jīng)頭顱MRI明確為急性腦梗死；⑥能配合量表評(píng)分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)老年人認(rèn)知能力下降的知情人問卷（the Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly，IQCODE）評(píng)分[7]判定腦梗死發(fā)病前有認(rèn)知功能障礙者；②經(jīng)焦慮/抑郁自評(píng)量表判定存在焦慮或抑郁者；③予以靜脈溶栓或血管內(nèi)介入治療者；④關(guān)鍵部位梗死（如額顳葉、海馬、胼胝體、丘腦）；⑤顱腦外傷、腦出血、腦腫瘤或其他腦部疾?。ㄈ缗两鹕〉壬窠?jīng)變性疾病）患者；⑥合并有嚴(yán)重心肺疾病或惡性腫瘤，影響預(yù)期壽命者。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審查（KS032），所有患者（或其家屬）簽署知情同意書。

1.2 方法收集所有患者人口學(xué)資料和臨床資料，如性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、既往史、煙酒史及病程，第2天常規(guī)檢測(cè)空腹血糖（fasting blood-glucose，F(xiàn)PG）、糖 化 血 紅 蛋 白（HbA1C）、胰島素（FINS）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）、尿酸（uric acid，UA）、胱抑素C（cystatin C，Cys C）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）等血清學(xué)指標(biāo)，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）[8]，HOMA-IR=FPG（mmol/L）×FINS（μU/mL）/22.5。住院期間行頭顱MRI檢查。采用MTA評(píng)分表評(píng)定海馬萎縮程度[9]；腦白質(zhì)高信號(hào)嚴(yán)重程度的評(píng)定采用Fazekas量表[10]分級(jí)方法。腦梗死病因通過TOAST（the trial of org 10172 in acute stroke treatment）分型進(jìn)行分類。

所有患者于入院時(shí)行NIHSS評(píng)分評(píng)估神經(jīng)功能缺損程度。出院后正規(guī)腦卒中二級(jí)預(yù)防，并隨訪12個(gè)月，記錄卒中復(fù)發(fā)的類型及時(shí)間。剔除發(fā)病后3個(gè)月內(nèi)再發(fā)腦卒中者，其余患者于發(fā)病后3個(gè)月來院隨訪，行蒙特利爾認(rèn)知量表（Montreal cognitive assessment,MoCA）評(píng)分（北京版）。MoCA評(píng)分總分30分，＜26分被認(rèn)為存在認(rèn)知障礙[11]。所有量表評(píng)分由受過專業(yè)培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行。

根據(jù)腦梗死后3個(gè)月MoCA評(píng)分，將患者分為早期卒中后認(rèn)知功能障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）組（＜26分）與早期卒中后無認(rèn)知功能障礙（Non-PSCI）組（≥26分）。

研究期間所有患者未使用任何可能會(huì)影響認(rèn)知功能的藥物或康復(fù)治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 26.0，作圖使用Prism 8.0軟件。定性資料以例數(shù)或百分?jǐn)?shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的定量資料（年齡、教育年限、BMI、病程、HbA1C、UA、Cys C、LDL-C、Hcy、基線NIHSS評(píng)分、MoCA評(píng)分）以±s表示，獨(dú)立樣本兩組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的定量資料（HOMA-IR、CRP、Fezekas評(píng)分、MTA評(píng)分）用M（QL,QU）表示，獨(dú)立樣本兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。采用logistic回歸分析急性非致殘性腦梗死患者早期PSCI的可能影響因素。采用Kaplan-Meier分析確定HOMA-IR水平與卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料共納入首發(fā)急性非致殘性腦梗死患者243例，剔除隨訪3個(gè)月期間再發(fā)腦梗死5例，短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）3例，失訪10例，最后納入研究共225例。其中男149例，女76例，年齡（64.4±12.2）歲。

PSCI組96例，占總研究對(duì)象42.7%。Non-PSCI組 129例，PSCI組女性占比（χ2=14.964，P=0.000）、年齡（t=9.190，P=0.000）、教育年限（t=-8.170，P=0.000）、高血壓（χ2=5.233，P=0.022）與房顫（χ2=7.106，P=0.008）的患病率，HOMA-IR（Z=2.872，P=0.004）、胱抑素 C（t=2.223，P=0.027）、血清同型半胱氨酸水平（χ2=2.123，P=0.035）及腦白質(zhì)Fezekas評(píng)分（Z=7.433，P=0.000）、MTA 評(píng)分（Z=6.213，P=0.000），與Non-PSCI組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05，表1）。兩組間BMI、煙酒史、糖尿病史、冠心病史、病程、HbA1C、血脂、尿酸、CRP、腦梗死特點(diǎn)（TOAST分型、部位）及基線NIHSS評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 PSCI組與Non-PSCI組臨床資料的比較

2.2 早期PSCI的影響因素以急性非致殘性腦梗死患者卒中后3個(gè)月是否發(fā)生PSCI為因變量，模型1納入所有混雜因素，行多變量logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡、高血壓史、HOMA-IR、血清Hcy、Fezekas評(píng)分是急性非致殘性腦梗死患者早期PSCI的危險(xiǎn)因素，教育年限是早期PSCI的保護(hù)性因素（P＜0.05，見表2）。模型2納入除糖尿病史以外的混雜因素，行多變量logistic回歸分析仍發(fā)現(xiàn)HOMA-IR與早期PSCI的發(fā)生呈獨(dú)立正相關(guān)（P＜0.05，見表2）。

表2 急性非致殘性腦梗死患者早期PSCI的影響因素

以急性非致殘性腦梗死患者卒中后3個(gè)月是否發(fā)生PSCI為因變量，模型3將模型2納入的HOMA-IR根據(jù)四分位間距進(jìn)行分層（Q1：＜1.32，Q2：1.32～＜2.36，Q3：2.36～＜15.24，Q4：≥15.24），行多變量logistic回歸分析，結(jié)果顯示：以Q1為參照組，Q3、Q4均與早期PSCI呈獨(dú)立正相關(guān)，且隨著HOMA-IR的升高，關(guān)聯(lián)強(qiáng)度逐漸增強(qiáng)（見圖1）。

2.3 HOMA-IR與卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系最初納入的243例患者，出院后平均隨訪時(shí)間為10.8月。Q1組有4例（6.8%）復(fù)發(fā)，Q2組有7例（11.5%）復(fù)發(fā)，Q3組有11例（17.7%）復(fù)發(fā)，Q4組有16例（26.2%）復(fù)發(fā)。Kaplan-Meier分析顯示，隨著HOMA-IR水平的升高，非致殘性腦梗死患者1年內(nèi)卒中復(fù)發(fā)率顯著升高（Log Rank檢驗(yàn):χ2=10.54，P=0.014，見圖2）。

3 討論

非致殘性腦梗死患者癥狀輕微，無明顯神經(jīng)功能殘障，但由于該病復(fù)發(fā)率高且可能會(huì)進(jìn)展為致殘性腦梗死[12-13]，近年來越來越受到重視[14-16]。PSCI是腦卒中后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的一系列符合認(rèn)知功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的綜合征[17]，在腦梗死患者中較常見[18-20]。PSCI會(huì)影響腦梗死患者二級(jí)預(yù)防用藥的依從性及康復(fù)治療的主動(dòng)性，因此會(huì)增加腦梗死復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)并影響功能預(yù)后[21]。盡早識(shí)別及有效干預(yù)PSCI可降低卒中的復(fù)發(fā)率并改善預(yù)后。因此早期PSCI較遲發(fā)性PSCI對(duì)腦梗死的預(yù)后影響更大，而腦梗死急性期認(rèn)知功能波動(dòng)大且受多種因素的影響，故本研究將早期PSCI定義為卒中后3個(gè)月時(shí)發(fā)生的認(rèn)知功能障礙。本研究發(fā)現(xiàn)非致殘性腦梗死患者早期PSCI的發(fā)病率高達(dá)42.7%。有學(xué)者認(rèn)為PSCI確診后再進(jìn)行干預(yù)可能已經(jīng)錯(cuò)過了最佳時(shí)機(jī)，因此預(yù)測(cè)哪類患者在卒中后會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知障礙并進(jìn)行早期干預(yù)就顯得尤為重要[17]。臨床上可通過危險(xiǎn)因素來預(yù)判非致殘性腦梗死患者PSCI發(fā)生的高危人群，針對(duì)性地盡早干預(yù)從而改善預(yù)后及減少卒中復(fù)發(fā)率。

本研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗（IR）是急性非致殘性腦梗死患者早期PSCI的危險(xiǎn)因素；胰島素抵抗指數(shù)HOMA-IR≥2.36與早期PSCI呈獨(dú)立正相關(guān)，且隨著該值的升高，其與PSCI的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度逐漸增強(qiáng)。胰島素抵抗在糖尿病前期即可出現(xiàn)[22-24]，我們常用HOMA-IR來表示胰島素抵抗的程度。本研究未發(fā)現(xiàn)糖尿病史與PSCI存在相關(guān)性，考慮由于否認(rèn)糖尿病史的患者中，部分實(shí)際為隱匿性糖尿病或糖尿病前期。HOMA-IR更能直接反應(yīng)人體對(duì)胰島素的敏感程度，相比糖尿病的診斷，對(duì)非致殘性腦梗死患者早期PSCI的發(fā)生更具有預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究還發(fā)現(xiàn)IR會(huì)增加非致殘性腦梗死患者1年內(nèi)卒中復(fù)發(fā)率，與既往研究結(jié)果一致[25]，考慮與IR會(huì)惡化卒中后認(rèn)知功能有一定相關(guān)性。

IR影響腦梗死后認(rèn)知功能的機(jī)制考慮有以下幾種可能：①IR與血管內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)，會(huì)促進(jìn)腦血管病的發(fā)生[26]，并加重腦血管病急性期的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激[27]，而本研究也發(fā)現(xiàn)高HOMA-IR患者的CRP要高于低HOMA-IR者，故推測(cè)IR可能通過加重腦梗死后炎癥反應(yīng)而影響卒中后認(rèn)知功能；②IR可引起腦組織慢性彌漫性低灌注，導(dǎo)致腦部慢性缺血缺氧[28]，長期腦部缺血缺氧可引起血管性認(rèn)知功能障礙[29-30]，故考慮腦部慢性低灌注是IR易誘發(fā)卒中后認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制之一；③IR與卒中后認(rèn)知功能的密切關(guān)系可能是由其他伴隨的代謝綜合征引起，代謝綜合征對(duì)大腦和認(rèn)知的不良影響主要通過氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、脂質(zhì)代謝異常和腦血管反應(yīng)性受損發(fā)生[31]；④IR可導(dǎo)致外周高胰島素血癥，引起大腦胰島素濃度下降，促進(jìn)海馬氧化應(yīng)激反應(yīng)和神經(jīng)炎癥，腦內(nèi)淀粉樣蛋白Aβ沉積和Tau過度磷酸化[32]，從而促使腦梗死后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。

另外，本研究還發(fā)現(xiàn)年齡、高血壓、高同型半胱氨酸血癥、腦白質(zhì)高信號(hào)均是急性非致殘性腦梗死患者PSCI的危險(xiǎn)因素，而教育年限是保護(hù)性因素。因此針對(duì)高齡、低教育程度患者，尤其伴有高血壓、高同型半胱氨酸血癥、腦白質(zhì)高信號(hào)者，發(fā)生急性腦梗死后，即使是非致殘性腦梗死，仍須積極干預(yù)相關(guān)危險(xiǎn)因素并常規(guī)篩查、隨訪卒中后認(rèn)知功能。

綜上所述，急性非致殘性腦梗死患者早期PSCI的發(fā)病率較高。胰島素抵抗是非致殘性腦梗死患者早期PSCI的危險(xiǎn)因素，HOMA-IR≥2.36與早期PSCI呈獨(dú)立正相關(guān)。胰島素抵抗還會(huì)增加非致殘性腦梗死患者1年內(nèi)的卒中復(fù)發(fā)率。但本研究也存在一定的局限性：首先，本研究為單中心研究，均來源于本院神經(jīng)內(nèi)科，可能會(huì)存在一定的選擇偏倚；其次，本研究納入的混雜因素有限，影響卒中后認(rèn)知功能的因素還可能有睡眠狀況等，且部分混雜因素如腦白質(zhì)高信號(hào)、海馬萎縮程度我們只是進(jìn)行了量化，未精確測(cè)量體積。我們后期將納入更多的混雜因素并聯(lián)合影像學(xué)的精準(zhǔn)測(cè)量，進(jìn)行多中心、大樣本的研究，為急性非致殘性腦梗死患者PSCI的防治提供更深層次的依據(jù)。