高愛蘋，黃 燦，田艷平，鄭永紅，賈金梅，朱曉虹

(首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院藥學部，北京 100069)

目前，艾滋病已經(jīng)成為嚴重威脅公眾健康的公共衛(wèi)生和社會問題，高效抗反轉錄病毒治療可有效抑制人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)復制，重建艾滋病患者的免疫功能，降低艾滋病的發(fā)病率和病死率，使艾滋病從致命性疾病變?yōu)橐环N可治療的慢性病[1]。我院作為艾滋病防治工作的定點醫(yī)療機構，承擔著北京地區(qū)乃至全國的艾滋病患者的診療工作以及艾滋病的健康教育、預防控制、母嬰阻斷和暴露后阻斷等工作，因此，我院艾滋病抗病毒藥的使用情況具有一定的代表性及指導意義。本研究對我院門診艾滋病抗病毒藥的使用情況進行回顧性統(tǒng)計分析，以期為艾滋病抗病毒藥的合理應用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料來源于我院HIS系統(tǒng)中調(diào)取的2016—2020年藥品名稱、規(guī)格、銷售數(shù)量及銷售金額等數(shù)據(jù)，以及我院信息網(wǎng)絡管理中心提供的每年使用艾滋病抗病毒藥的患者的數(shù)量、年齡及就診次數(shù)等數(shù)據(jù)。

1.2 方法

將2016—2020年我院門診每年使用艾滋病抗病毒藥的患者分為艾滋病確診患者(在治艾滋病患者)和暴露前預防和暴露后阻斷HIV感染患者(以下簡稱“預防或阻斷HIV感染患者”)，分別統(tǒng)計上述2類患者的數(shù)量、年齡及在治艾滋病患者就診次數(shù)。同時，將5年來門診患者使用過的所有艾滋病抗病毒藥分為國家免費藥品和自費藥品(全自付、部分自付)，其中免費藥品包括拉米夫定片(規(guī)格：0.3 g)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(規(guī)格：0.3 g)、依非韋倫片(規(guī)格：0.6或0.2 g)、洛匹那韋利托那韋片(規(guī)格：洛匹那韋200 mg，利托那韋50 mg)、齊多拉米雙夫定片(規(guī)格：拉米夫定150 mg，齊多夫定300 mg)、齊多夫定片(規(guī)格：0.3 g)、阿巴卡韋片(規(guī)格：300 mg)和奈韋拉平片(規(guī)格：200 mg)；自費藥品包括恩曲他濱替諾福韋片(規(guī)格：恩曲他濱200 mg，富馬酸替諾福韋二吡呋酯300 mg)、拉替拉韋鉀片(規(guī)格：400 mg)、利匹韋林片(規(guī)格：25 mg)、多替拉韋鈉片(規(guī)格：50 mg)、艾考恩丙替片(規(guī)格：艾維雷韋150 mg，考比司他150 mg，恩曲他濱200 mg，丙酚替諾福韋10 mg)、多替阿巴拉米片[規(guī)格：多替拉韋鈉(以多替拉韋計)50 mg，硫酸阿巴卡韋(以阿巴卡韋計)600 mg，拉米夫定300 mg]，恩曲他濱丙酚替諾福韋片(規(guī)格：恩曲他濱200 mg，丙酚替諾福韋25 mg)和達蘆那韋考比司他片[規(guī)格：達蘆那韋800 mg(相當于達蘆那韋乙醇合物867.28 mg)，考比司他150 mg]。采用Excel軟件處理數(shù)據(jù)，對國家免費藥品和自費藥品的用藥頻度(DDDs)進行統(tǒng)計并排序，對自費藥品的銷售金額、限定日費用(DDC)和排序比(B/A)進行統(tǒng)計分析。分析方法采用世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的限定日劑量(DDD)法[2]。藥品的DDD參考《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》(2015年版)[3]、《陳新謙新編藥物學》(第18版)[4]及藥品說明書規(guī)定劑量，并結合我院患者實際使用情況綜合確定。DDDs=某藥的總用量(g或mg)/該藥的DDD，DDDs越大，說明該藥的使用頻率越高。DDC=某藥年銷售金額/該藥的DDDs，指服用某藥每日費用的平均水平，代表藥物的總體價格水平，DDC越大，代表患者的負擔越大。B/A=藥品銷售金額排序(B)/DDDs排序(A)，可反映用藥金額和用藥人數(shù)是否同步，B/A接近1，說明同步性良好，其經(jīng)濟效益與社會效益一致；B/A<1，說明藥品的價格較高而使用頻度較低；B/A>1，說明藥品的價格較低而使用頻度較高。

2 結果

2.1 服用艾滋病抗病毒藥患者的數(shù)量、就診次數(shù)

2016—2019年我院門診在治艾滋病患者數(shù)、預防或阻斷HIV感染患者數(shù)均逐年遞增，2020年較2019年有所降低；總體而言，2020年我院門診在治艾滋病患者數(shù)、預防或阻斷HIV感染患者數(shù)較2016年的增幅分別為33.56%、444.96%；在治艾滋病患者年人均就診次數(shù)均>4次，見表1—2。

表1 2016—2020年我院門診在治艾滋病患者以及預防或阻斷HIV感染患者的數(shù)量Tab 1 Number of AIDS patients under treatment and patients with prevention and blockade of HIV infection in outpatient department of our hospital from 2016 to 2020

表2 2016—2020年我院門診在治艾滋病患者的就診次數(shù)Tab 2 Number of visits of AIDS patients in outpatient department of our hospital from 2016 to 2020

2.2 服用艾滋病抗病毒藥患者的年齡分布

2016—2020年，我院門診在治艾滋病患者的年齡集中于>20～50歲，>50歲的患者占11.24%(6 443例)，且逐年增加，平均年齡為36.32歲；預防或阻斷HIV感染患者的年齡集中于>20～40歲，平均年齡為30.97歲，見圖1—2。

圖1 2016—2020年我院門診在治艾滋病患者的年齡分布Fig 1 Distribution of age of AIDS patients in outpatient department of our hospital from 2016 to 2020

圖2 2016—2020年我院門診預防或阻斷HIV感染患者的年齡分布Fig 2 Distribution of age of patients with prevention and blockade of HIV infection in outpatient department of our hospital from 2016 to 2020

2.3 艾滋病抗病毒藥的用量、DDDs

2016—2020年我院門診各類艾滋病抗病毒藥的用量、DDDs及其排序見表3。由表3可見，2016—2020年，免費藥品中拉米夫定、替諾福韋和阿巴卡韋的用量逐年增長，齊多夫定的用量逐年降低，奈韋拉平的用量相對穩(wěn)定；2016—2019年，依非韋倫(0.6 g)、洛匹那韋利托那韋和齊多拉米雙夫定的用量整體呈增長趨勢；2020年，依非韋倫(0.6 g)的用量大幅降低，但仍居第3位，依非韋倫(0.2 g)的用量僅次于依非韋倫(0.6 g)，居第4位，洛匹那韋利托那韋和齊多拉米雙夫定的用量均稍有降低；2016—2018年我院使用的自費藥品只有恩曲他濱替諾福韋和拉替拉韋鉀，2019年增加了利匹韋林、多替拉韋鈉、艾考恩丙替、多替阿巴拉米、恩曲他濱丙酚替諾福韋和達蘆那韋考比司他，2019—2020年多替拉韋鈉、艾考恩丙替、恩曲他濱丙酚替諾福韋和達蘆那韋考比司他的用量均呈增長趨勢，其中艾考恩丙替的用量增幅巨大(增幅為3 084.62%)。2016—2020年，DDDs排序居前5位的艾滋病抗病毒藥均為替諾福韋、拉米夫定、依非韋倫、洛匹那韋利托那韋和齊多拉米雙夫定，均為國家免費藥品，且替諾福韋、拉米夫定和依非韋倫始終居前3位。2016—2018年，僅有的2種自費藥品恩曲他濱替諾福韋和拉替拉韋鉀的DDDs較大部分免費藥品低，但高于阿巴卡韋、奈韋拉平；2018年拉替拉韋鉀的DDDs已超過齊多夫定，2019年恩曲他濱替諾福韋以及新增的自費藥品利匹韋林的DDDs相對其他自費藥品較高，僅次于免費藥品齊多拉米雙夫定；但是，2020年恩曲他濱替諾福韋和拉替拉韋鉀的用量、DDDs均較2019年降低，2020年艾考恩丙替的用量、DDDs大幅增長，多替拉韋鈉、恩曲他濱丙酚替諾福韋的用量、DDDs也有一定的增長趨勢。

表3 2016—2020年我院門診各類艾滋病抗病毒藥的用量、DDDs及其排序Tab 3 Consumption, DDDs and ranking of various anti-HIV drugs in outpatient department of our hospital from 2016 to 2020

2.4 艾滋病抗病毒藥自費藥品的銷售金額、DDC及B/A

2016—2018年，我院門診恩曲他濱替諾福韋、拉替拉韋鉀的銷售金額逐年增長，其中拉替拉韋鉀銷售金額增幅較大，由2016年的47.21萬元增至2018年的341.63萬元；2019年恩曲他濱替諾福韋、拉替拉韋鉀和利匹韋林的銷售金額排序居前3位；2020年，艾考恩丙替的銷售金額超過其他7種自費藥品銷售金額的總和，居第1位；艾滋病抗病毒藥自費藥品的DDC均較高，為40～96元，其中多替阿巴拉米的DDC最高(96.00元)，其次為艾考恩丙替(86.88元)；2020年，艾考恩丙替、多替拉韋鈉的DDC分別為42.99、36.39元，均較2019年大幅降低；所有自費藥品的B/A均<1，見表4—5。

表4 2016—2018年我院門診艾滋病抗病毒藥自費藥品的銷售金額、DDC及B/ATab 4 Consumption sum, DDC and B/A of anti-HIV drugs in outpatient department of our hospital from 2016 to 2018

表5 2019—2020年我院艾滋病抗病毒藥自費藥品的銷售金額、DDC及B/ATab 5 Consumption sum, DDC and B/A of anti-HIV drugs in outpatient department of our hospital from 2019 to 2020

3 討論

3.1 在治艾滋病患者及預防或阻斷HIV感染患者就診情況

2016—2019年我院門診在治艾滋病患者數(shù)逐年增長。一方面，感染HIV的人數(shù)總體增加了。另一方面，國家推廣“治療即預防”理念[5]。另外，國家免費艾滋病抗病毒治療入選標準放寬：建議所有HIV感染者，在知情同意以及做好充分的治療咨詢前提條件下，無論WHO分期和CD4+T淋巴細胞計數(shù)水平如何，均可接受抗病毒治療，從而擴大了覆蓋面[6]。2016—2019年預防或阻斷HIV感染的患者數(shù)增幅巨大，與近年來對艾滋病暴露前預防和暴露后阻斷的大力宣傳有很大關系。上述2類患者數(shù)在2020年有所降低，這是因為2020年新型冠狀病毒肺炎疫情期間我院對患者采取了一定的限流措施。我院HIV感染者年人均就診次數(shù)>4次，就診次數(shù)可直接反映患者治療及服藥的依從性，依從性的高低與療效密切相關，依從性不佳可以導致治療失敗、耐藥的發(fā)生甚至病毒傳播[7]。任何情況下，均要先做好依從性教育，再啟動高效抗反轉錄病毒治療[8]。年人均就診次數(shù)>4次說明來我院就診的HIV感染者依從性良好，原因可能與我院藥學部HIV藥學門診開展了免費用藥咨詢有關，不僅提供免費合理用藥教育，同時指導患者如何樹立治療HIV的信心，減輕患者對艾滋病的恐懼，得到了患者的認可，大大提高了患者用藥依從性和用藥合理性；其次，我院成立了“佑安愛心家園”，在患者與醫(yī)院之間搭建了橋梁，為患者提供服務，其中一項內(nèi)容就是督促患者定期隨訪復查，這對提高患者的依從性有很大幫助[9]。

3.2 艾滋病抗病毒藥免費藥品方案分析

我院最常用的抗HIV方案為替諾福韋+拉米夫定+依非韋倫，其次為替諾福韋+拉米夫定+洛匹那韋利托那韋或齊多拉米雙夫定+依非韋倫或齊多拉米雙夫定+洛匹那韋利托那韋，符合《國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊(第4版)》推薦的一線抗病毒治療方案(替諾福韋或齊多夫定+拉米夫定+依非韋倫或奈韋拉平)和《中國艾滋病診療指南(2018年版)》推薦的抗病毒治療方案。齊多夫定和奈韋拉平雖然也是一線抗病毒治療方案中的藥物，但齊多夫定的用量逐年降低，而奈韋拉平的用量也未隨著艾滋病患者數(shù)的增加而增加。究其原因，因為齊多夫定的骨髓抑制不良反應使其不能用于血紅蛋白<90 g/L或中性粒細胞計數(shù)<0.75×109/L的艾滋病患者；而奈韋拉平不能用于基線CD4+T淋巴細胞計數(shù)≥400個/mm3的男性艾滋病患者和基線CD4+T淋巴細胞計數(shù)≥250個/mm3的女性艾滋病患者，其肝毒性會增加，上述2類艾滋病患者應避免使用奈韋拉平，可使用依非韋倫[6]。且有研究結果表明，與齊多夫定+拉米夫定+依非韋倫常規(guī)一線治療方案相比，替諾福韋+拉米夫定+依非韋倫方案可明顯提高患者的HIV RNA轉陰率，并能進一步改善患者的免疫功能及生活質量；安全性方面，替諾福韋+拉米夫定+依非韋倫方案并未增加患者的不良反應，安全可靠[10]。2020年我院增加了規(guī)格為0.2 g的依非韋倫片。有研究結果發(fā)現(xiàn)，依非韋倫400 mg、1日1次的療效與依非韋倫600 mg、1日1次相當，而藥物相關不良反應更少，因此，依非韋倫400 mg、1日1次可能提高依非韋倫的依從性而不影響療效，對于我國HIV感染者，尤其是低體重者，依非韋倫劑量可考慮降至400 mg、1日1次[11]。因此，2020年我院依非韋倫(0.2 g)的用量很可觀，而依非韋倫(0.6 g)的用量大幅降低。洛匹那韋利托那韋作為二線抗病毒藥，在初治和經(jīng)治患者中均獲得了良好療效，特別是針對含核苷和非核苷治療方案失敗后更換為洛匹那韋利托那韋，均獲得了不錯的收益。且有研究結果表明，對于治療起點偏晚期的艾滋病患者，基于洛匹那韋利托那韋的起始治療方案更加安全、有效，不容易出現(xiàn)治療失敗[12]。齊多拉米雙夫定為最早被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的抗病毒藥復方制劑，能夠減少藥物片劑的數(shù)量，提高抗病毒治療的依從性，在臨床治療中具有較大的優(yōu)勢[13]。阿巴卡韋的用量雖然逐年增長，但DDDs排序靠后且呈降低趨勢?！秶颐赓M艾滋病抗病毒藥物治療手冊(第4版)》中指出，使用阿巴卡韋的艾滋病患者中，有5%～8%的患者會發(fā)生超敏反應，要求患者在使用阿巴卡韋之前必須先進行HLA-B*5701基因篩查，故阿巴卡韋的使用頻率低。

3.3 艾滋病抗病毒藥自費藥品方案分析

2016—2020年我院門診艾滋病抗病毒藥中，自費藥品的用量逐年增長，尤其是《中國艾滋病診療指南(2018年版)》發(fā)布以后。該指南推薦的方案增加了需要與其他藥物聯(lián)合應用的單藥或者復方制劑，如拉替拉韋鉀、多替拉韋鈉、利匹韋林、恩曲他濱丙酚替諾福韋和達蘆那韋考比司他；同時，增加了單片復方制劑，如艾考恩丙替、多替阿巴拉米。隨著越來越多的新型艾滋病抗病毒藥進入我國市場及被納入指南，我院緊跟最新指南抗病毒治療方案，及時召開藥品遴選會，將這些藥品納入我院藥品目錄，滿足了不同艾滋病患者的個性化治療需求。

2019年，我院艾滋病抗病毒藥自費藥品的使用發(fā)生了很大的變化，不僅在數(shù)量上大幅增長，且品種也從2種增至8種。在推薦的優(yōu)選抗艾滋病治療方案中，各指南基本推薦以恩曲他濱丙酚替諾福韋和恩曲他濱替諾福韋為骨干藥物選擇，而以多替拉韋鈉為基礎的方案能較以依非韋倫、達蘆那韋為基礎的方案更快地降低病毒載量，提升CD4+T細胞計數(shù)，且其耐藥屏障高，病毒學失敗風險低，與其他藥物的相互作用少[14]。但從使用頻率看，2019年新增的新型抗病毒藥中，除利匹韋林的DDDs較高外，其他藥品的DDDs仍很低。主要因為自費藥品中利匹韋林的DDC最低，且其在艾滋病患者的Ⅱ期臨床試驗中顯示出與依非韋倫相當?shù)寞熜15]。一項納入1 368例成年患者的為期48周的Ⅲ期臨床試驗和一項96周的臨床研究結果也證實了利匹韋林的安全性和療效[16-17]。因此，部分患者在使用免費艾滋病抗病毒藥(依非韋倫或洛匹那韋利托那韋)出現(xiàn)不良反應后換為利匹韋林，這也是利匹韋林的DDDs較高的原因之一。《中國艾滋病診療指南(2018年版)》推薦的其他單藥或復方制劑的DDC相對較高，患者經(jīng)濟壓力更大。2020年艾考恩丙替和多替拉韋鈉價格大幅下調(diào)，且艾考恩丙

替作為國家醫(yī)保談判藥品被納入國家醫(yī)保目錄，使得上述2藥的DDC大幅降低。艾考恩丙替為我院第1種被納入醫(yī)保目錄的單片復方制劑，具有良好的安全性以及免疫學和病毒學應答。2020年我院門診艾考恩丙替的用量及DDDs較2019年有了極大的增長。隨著多替拉韋鈉的價格大幅度下調(diào)，且《人類免疫缺陷病毒(HIV)抗病毒治療二聯(lián)簡化療法專家共識》(2020年)中提出多替拉韋鈉+拉米夫定可作為初治患者二聯(lián)簡化治療的首選方案，用于病毒載量<50萬拷貝/mL的初治患者；多替拉韋鈉+拉米夫和多替拉韋鈉+利匹韋林可作為經(jīng)治患者的推薦方案[18]。因此，多替拉韋鈉的用量也有一定的增長。而同樣作為整合酶抑制劑的拉替拉韋鉀，由于1日2次的給藥頻率以及價格居高不下等原因，其用量及DDDs從2019年開始呈降低趨勢。2019—2020年，在恩曲他濱替諾福韋的用量有所降低的同時，恩曲他濱丙酚替諾福韋的用量有一定的增長。因為丙酚替諾福韋為新型替諾福韋靶向前體藥物，具有類似于替諾福韋二吡呋酯的功效，但劑量僅為替諾福韋的1/10，從而大大減少了替諾福韋所致腎小管損傷及骨代謝異常等不良反應的發(fā)生[19]?；颊呓邮芸共《局委煟粌H希望生存期更長，同時希望生活得更有質量，因此，在選擇或轉換治療方案時，在經(jīng)濟條件能夠滿足的情況下，患者通常更傾向于選擇耐受性好、方案簡單、依從性好、服用便利和可產(chǎn)生長期健康益處的治療方案[20]。其他自費藥品的使用頻率仍較低，因其目前基本為進口藥品，且在專利保護期內(nèi)，國內(nèi)很長時間內(nèi)無法仿制，進口藥品價格較高，由表4—5可見，8種艾滋病抗病毒藥自費藥品的DDC為40～96元，B/A均<1，不利于艾滋病患者對于優(yōu)質高效藥物的可及性的提升。因此，相對于艾滋病抗病毒藥免費藥品，自費藥品盡管優(yōu)勢突出，但大部分自費藥品的使用頻率仍較低。由此可見，藥物的經(jīng)濟性仍是艾滋病患者選擇藥物治療方案的關鍵因素，如何讓更大范圍的艾滋病患者用上新型優(yōu)質高效的抗病毒藥是未來努力的方向。

綜上所述，我院門診艾滋病抗病毒藥的使用合理，且治療方案科學規(guī)范和多樣化，給艾滋病患者提供的可選擇空間很大。以新型優(yōu)質高效的艾滋病抗病毒藥為依托，針對不同患者制定不同的個體化治療方案，簡化并優(yōu)化現(xiàn)有抗病毒治療方案，提高HIV感染者的依從性，降低艾滋病患者的病死率及相關疾病的發(fā)生率，減少HIV的傳播，是未來追求的目標。