高彩杰，劉建芬，郭慧娟，張向彬，張麗霞，米文強

052260 石家莊市，華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司(張麗霞、米文強)

乙型病毒性肝炎(乙肝)是一種全身性感染疾病，主要表現(xiàn)為肝臟炎性反應(yīng)和壞死病變，發(fā)病原因為乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染[1]。乙型肝炎是一種發(fā)病率高、感染力強、嚴(yán)重危害人類健康的世界性流行性傳染病。目前，全球約有20億人感染過乙肝病毒，中國約有9 000萬人感染乙肝病毒，顯然中國已成為乙肝大國[2]。

1 治療乙肝的一線常用藥物

國內(nèi)目前常用的治療乙肝藥物有：替諾福韋二吡呋酯(TDF)、恩替卡韋、拉米夫定、阿德福韋酯等。替諾福韋二吡呋酯為治療慢性乙肝的首選藥物之一[3]，最常見的不良反應(yīng)有：惡心、嘔吐、腹瀉和腹脹、慢性腎小管損傷、腎功能異常和骨密度下降[4]，還可能引起乳酸中毒及與脂肪變性相關(guān)的肝腫大等，且有引起Fanconi綜合征而改為恩替卡韋(ETV)治療的病例報告[5-11]。

2 富馬酸丙酚替諾福韋片簡介

富馬酸丙酚替諾福韋片(別名：磷丙替諾福韋片)英文名tenofovir alafenamide tablets(TAF)，化學(xué)名：N-[(S)-[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-1-甲基乙基酯-(2E)-2-丁烯二酸酯(2∶1)。

富馬酸丙酚替諾福韋片是近10年來全球批準(zhǔn)的唯一一個治療乙肝新藥[12]。TAF是TDF的升級版，TAF克服了部分TDF的缺點，其安全性和有效性均高于TDF。與TDF相比，本品具有更強的抗病毒活性，所需劑量很小(25 mg)，約為TDF(300 mg)用量的1/10，而細(xì)胞內(nèi)濃度高4倍，血漿內(nèi)濃度低90%。血漿內(nèi)濃度低，意味著不良反應(yīng)小。臨床試驗也證實了療效不低于TDF，而對腎臟和骨的毒性卻更小，能更有效進(jìn)入淋巴組織。該藥已經(jīng)獲批可與其他藥物聯(lián)合用于艾滋病治療。

3 富馬酸丙酚替諾福韋片藥代動力學(xué)研究[13]

藥物治療組：全身用抗病毒藥物，核苷和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。

吸收：向空腹?fàn)顟B(tài)下的慢性乙型肝炎成年患者經(jīng)口給予富馬酸丙酚替諾福韋片后，約在給藥后0.48 h觀察到丙酚替諾福韋血漿濃度峰值。基于3期海外CHB受試者群體藥代動力學(xué)分析，丙酚替諾福韋(n=698)和替諾福韋(n=856)的平均穩(wěn)態(tài)AUC0-24分別為0.22 μg·h-1·ml-1和0.32 μg·h-1·ml-1。丙酚替諾福韋和替諾福韋的穩(wěn)態(tài)Cmax分別為0.18 μg/ml和0.02 μg/ml。相對于空腹條件，隨高脂肪餐給予單劑量富馬酸丙酚替諾福韋片使丙酚替諾福韋暴露量增加65%。

基于3期中國大陸CHB受試者群體藥代動力學(xué)分析，丙酚替諾福韋(n=180)和替諾福韋(n=225)的平均穩(wěn)態(tài)AUC0-24分別為0.17 μg·h-1·ml-1和0.26 μg·h-1·ml-1。丙酚替諾福韋和替諾福韋的穩(wěn)態(tài)Cmax分別為0.18 μg/ml和0.02 μg/ml。

分布：臨床試驗期間采集的樣品中，丙酚替諾福韋與人血漿蛋白的結(jié)合率約為80%。替諾福韋與人血漿蛋白的結(jié)合率<0.7%，且在0.01～25 μg/ml范圍內(nèi)與濃度無關(guān)。

4 富馬酸丙酚替諾福韋片臨床研究[13]

富馬酸丙酚替諾福韋片在慢性乙型肝炎患者中的療效和安全性基于在海外和中國大陸進(jìn)行的兩項隨機、雙盲、活性對照研究GS-US-320-0108(“研究108”)和GS-US-320-0110(“研究110”)中的48周和96周數(shù)據(jù)而定。富馬酸丙酚替諾福韋片安全性還得到來自研究108和110中從第96～120周繼續(xù)接受盲態(tài)治療的海外患者以及從第96～120周參與研究108和110開放標(biāo)簽期的海外患者的匯總數(shù)據(jù)支持(n=361名繼續(xù)接受富馬酸丙酚替諾福韋片；n=180名在第96周從富馬酸替諾福韋酯轉(zhuǎn)換至富馬酸丙酚替諾福韋片)。

兩項試驗中的主要療效終點均為第48周血漿HBV-DNA水平低于29 IU/ml的患者比例。與海外研究中的富馬酸替諾福韋酯相比，富馬酸丙酚替諾福韋片在實現(xiàn)HBV-DNA低于29 IU/ml方面符合非劣效性標(biāo)準(zhǔn)。

4.1 海外患者的臨床數(shù)據(jù) 骨礦物質(zhì)密度測量指標(biāo)變化：在兩項研究中，96周治療后，與富馬酸替諾福韋酯相比，丙酚替諾福韋所致骨礦物質(zhì)密度(BMD；根據(jù)髖部和腰椎雙能X光吸收測量法[DXA]分析測定)百分比降幅平均值更小。

在第96周后繼續(xù)接受盲態(tài)治療的海外患者中，第120周時各組中的BMD平均百分比變化與第96周時相似。在這兩項研究的開放標(biāo)簽期內(nèi)，在繼續(xù)接受富馬酸丙酚替諾福韋片治療的海外患者中從第96～120周的腰椎和全髖關(guān)節(jié)BMD平均百分比變化分別為+0.6%和0%，相比之下，在第96周時從富馬酸替諾福韋酯轉(zhuǎn)換至富馬酸丙酚替諾福韋片的患者中，腰椎和全髖關(guān)節(jié)相應(yīng)值分別為+1.7%和+0.6%。

腎功能測量指標(biāo)變化：在兩項研究中，96周治療后，與富馬酸替諾福韋酯相比，丙酚替諾福韋所致腎安全性參數(shù)變化更小(通過使用Cockcroft-Gault法得出的CrCl估計值降幅中位值更小，尿視黃醇結(jié)合蛋白與肌酐之比和尿β2微球蛋白與肌酐之比百分比增幅中位值更小)。

在研究108和110中第96周后繼續(xù)接受盲態(tài)治療的海外患者中，第120周時各組中的腎實驗室檢測參數(shù)相對于基線的變化與第96周時相似。在研究108和110的開放標(biāo)簽期內(nèi)，在繼續(xù)接受富馬酸丙酚替諾福韋片治療的患者中從第96～120周的血清肌酐變化平均值(±SD)為-0.002(±0.10)mg/dl，相比之下，在第96周時從富馬酸替諾福韋酯轉(zhuǎn)換至富馬酸丙酚替諾福韋片的患者中，相應(yīng)值為0.008(±0.09) mg/dl。在開放標(biāo)簽期內(nèi)，在繼續(xù)接受富馬酸丙酚替諾福韋片治療的海外患者中從第96周至第120周的eGFR中位變化為-0.6 ml/min，相比之下，在第96周時從富馬酸替諾福韋酯轉(zhuǎn)換至富馬酸丙酚替諾福韋片的患者中，相應(yīng)值為+1.8 ml/min。

4.2 中國大陸患者的臨床數(shù)據(jù) 在研究108的中國大陸隊列中，按2∶1比例對初治和經(jīng)治且存在肝功能代償?shù)腍BeAg陰性中國大陸患者進(jìn)行隨機分組，使其接受富馬酸丙酚替諾福韋片(25 mg)每天1次或富馬酸替諾福韋酯(300 mg)每天1次給藥。104名受試者接受富馬酸丙酚替諾福韋片給藥，50名受試者接受富馬酸替諾福韋酯給藥。平均年齡為43歲，73%為男性；45%、1%、51%和1%的患者分別為HBV基因型B、B/C、C和D。

在研究110的中國大陸隊列中，按2∶1比例對初治和經(jīng)治且存在肝功能代償?shù)腍BeAg陽性中國大陸患者進(jìn)行隨機分組，使其接受富馬酸丙酚替諾福韋片(25 mg)每天1次或富馬酸替諾福韋酯(300 mg)每天1次給藥。123名受試者接受富馬酸丙酚替諾福韋片給藥，57名受試者接受富馬酸替諾福韋酯給藥。平均年齡為34歲，73%為男性；29%和70%的患者分別為HBV基因型B和C。

中國大陸患者的骨礦物質(zhì)密度測定指標(biāo)變化：根據(jù)這兩項研究的匯總數(shù)據(jù)，經(jīng)過96周治療后，丙酚替諾福韋與中國大陸患者脊柱BMD相對于基線的小幅平均百分比增加及髖部BMD相對于基線的小幅平均百分比降低有關(guān)，相比之下，富馬酸替諾福韋酯組中脊柱BMD與基線相比平均百分比降低且髖部BMD的平均百分比降幅更大。

中國大陸患者的腎功能測定指標(biāo)變化：基于兩項研究中的匯總數(shù)據(jù)，96周治療后，與富馬酸替諾福韋酯相比，丙酚替諾福韋所致中國大陸患者腎安全性參數(shù)變化較小(丙酚替諾福韋組與富馬酸替諾福韋組相比，血清肌酐的平均增加較小，丙酚替諾福韋組的eGFR中位值降低較富馬酸替諾福韋組小，與富馬酸替諾福韋酯組相比尿視黃醇結(jié)合蛋白與肌酐之比的百分比增幅中位值較?。槐犹嬷Z福韋組尿β2微球蛋白與肌酐之比的百分比中位值有所降低，與之相比，富馬酸替諾福韋酯組的百分比中位值有所升高)。

5 毒性及不良反應(yīng)[13]

由于丙酚替諾福韋能夠迅速地轉(zhuǎn)化為替諾福韋，且在大鼠和小鼠實驗中，同時給予TAF和TDF后，TAF組被觀察到存在較低的替諾福韋暴露量，因此僅用TDF進(jìn)行致癌性研究。在小鼠和大鼠進(jìn)行TDF長期口服致癌性研究表明，與給予慢性乙型肝炎TDF 300 mg治療劑量的人體相比，最高暴露量約10倍(小鼠)和4倍(大鼠)。在這些研究中，替諾福韋暴露量約為Vemlidy在人體中的暴露量的151倍(小鼠)和50倍(大鼠)。在大鼠中，該研究對致癌顯示為陰性。

在逆向突變細(xì)菌實驗中(Ames實驗)，小鼠淋巴瘤或大鼠微核實驗中，丙酚替諾福韋未顯示遺傳毒性。

按照體表面積比值計算丙酚替諾福韋的給藥量約相當(dāng)于人用劑量的155倍，分別在交配前給予雄性大鼠，在交配前14 d至妊娠后7 d給予雌性大鼠顯示對生殖能力，交配能力或早期胚胎發(fā)育無影響。

在無明顯損害水平的眼毒性試驗中，犬全身暴露量約為人類在Vemlidy每天推薦劑量觀察到的暴露量的5倍(丙酚替諾福韋)和14倍(替諾福韋)。

海外患者的安全性特征總結(jié)：不良反應(yīng)評估基于海外2項對照3期研究中的匯總安全性數(shù)據(jù)，研究中866名HBV感染患者以雙盲方式接受丙酚替諾福韋25 mg每天1次治療至第96周(盲態(tài)研究藥物暴露的中位持續(xù)時間為104周)。第96周后，患者繼續(xù)接受其原始盲態(tài)治療或接受開放標(biāo)簽富馬酸丙酚替諾福韋片治療。在雙盲期第96～120周，在接受開放標(biāo)簽富馬酸丙酚替諾福韋片治療的受試者亞組中未發(fā)現(xiàn)富馬酸丙酚替諾福韋片的其他不良反應(yīng)。

基于海外研究第96周分析按身體系統(tǒng)器官分類及發(fā)生頻率列出了不良反應(yīng)。頻率界定如下：非常常見(≥1/10)、常見(≥1/100至<1/10)、少見(≥1/1 000至<1/100)、罕見(≥1/10 000至<1/1 000)或極罕見(<1/10 000)。

海外受試者使用丙酚替諾福韋時發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)：胃腸道疾病：常見腹瀉、嘔吐、惡心、腹痛、腹脹、腸胃脹氣；全身性疾病與用藥部位狀況：常見疲勞；神經(jīng)系統(tǒng)疾?。悍浅３Ｒ婎^痛，常見頭暈；皮膚及皮下組織疾?。撼Ｒ娖ふ睢W癥；肝膽疾病：常見丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酮增加；肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病：常見關(guān)節(jié)痛。

中國大陸患者的安全性特征總結(jié):中國大陸患者的不良反應(yīng)評估基于2項3期研究(研究中227名中國大陸HBV感染患者接受了25 mg每天1次丙酚替諾福韋治療)中至第96周分析的安全性數(shù)據(jù)。中國大陸HBV感染患者接受丙酚替諾福韋的安全性特征與在海外2項3期研究中觀察到的安全性特征基本一致。

6 國內(nèi)外研發(fā)情況

富馬酸丙酚替諾福韋片(商品名：Vemlidy?)由GILEAD公司研究開發(fā)并于2016年11月由FDA批準(zhǔn)上市銷售。在2016年12月獲得PMDA批準(zhǔn)上市，在2017年1月獲得EMA批準(zhǔn)上市。該品種目前在國內(nèi)未有地產(chǎn)化的參比制劑上市。2019年5月GILEAD公司在國內(nèi)完成進(jìn)口注冊申請，目前為原研公司國內(nèi)銷售。國內(nèi)目前已有多家公司對富馬酸丙酚替諾福韋片進(jìn)行了研究開發(fā)，其中已獲得注冊受理號的廠家有：華北制藥華坤河北生物技術(shù)有限公司、正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司、江西青峰藥業(yè)有限公司等多家公司。

綜上所述，TAF在慢性乙型肝炎病毒感染患者中具有較好的降低血清HBV-DNA水平、抑制HBV復(fù)制、改善肝功能作用，與TDF相比，具有用量低、療效好、不良反應(yīng)少等特點。因而可有效提升患者的治療效果，延緩病情進(jìn)展，延長存活時間[14]。對于年齡>60歲，骨病及腎功能異常患者，富馬酸丙酚替諾福韋片被推薦為治療慢性乙型肝炎的首選藥物。