藍曉步，周剛，孫玉紅

糖尿病并發(fā)癥在發(fā)病時，患者體內(nèi)多組織器官已在高血糖的慢性發(fā)展過程中受到持續(xù)影響，隨著血糖水平的持續(xù)升高，組織細胞對于高血糖的耐受度達到閾值后，便會因氧化應激反應、炎性反應激活和凝血機制活化等引發(fā)神經(jīng)損害和微血管病癥，隨著病程的延長，各器官的損傷程度逐漸加重，從而出現(xiàn)多種并發(fā)癥。針對上述情況，臨床通常采取健康生活方式與藥物相配合的模式治療，其中藥物治療至關重要。對各種并發(fā)癥如何進行針對性的治療是目前研究重點方向，以積極探尋有效治療方案，為患者提供科學合理地治療。本文針對糖尿病及其并發(fā)癥的形成機制以及治療藥物效果進行綜述。

1 糖尿病的發(fā)生機制

糖尿病的發(fā)生機制與遺傳、長期精神緊張、肥胖、飲食不當、不規(guī)律作息、病毒感染、藥物不良反應等因素有關，細分來看，該病癥的發(fā)病機制分為：(1)遺傳因素，主要為遺傳基因異變，增加患者糖尿病的易感性，但未增加糖尿病的發(fā)生率。(2)體外因素，此類因素影響較為復雜，長期精神緊張會刺激腎上腺皮質(zhì)激素(腎上腺素、皮質(zhì)醇)的生成，釋放肝臟中儲存的葡萄糖，肥胖會使脂肪細胞增大，加重代謝紊亂，飲食不當、不規(guī)律作息會刺激胰島素的異常分泌，降低內(nèi)外靶向組織對于血糖的吸收，加重胰島素抵抗和胰腺負擔，影響胰島健康；此外，還有病毒感染、藥物不良反應和手術創(chuàng)傷的影響，病毒感染常見于風疹病毒等，藥物不良反應則常見于鉑類抗腫瘤藥物，均使胰島β細胞受到損傷，導致人體胰島素分泌減少，手術創(chuàng)傷及術后抗生素/激素藥物則導致應激激素的分泌異常增多，影響葡萄糖轉運體功能，抑制器官組織對葡萄糖的非氧化清除率和葡萄糖的攝取率，從而誘發(fā)或加重胰島素抵抗。(3)自身免疫系統(tǒng)缺陷則是前2種因素共同作用下，患者自身免疫系統(tǒng)攻擊了胰島細胞[1]。

2 糖尿病并發(fā)癥及治療藥物發(fā)展

由于長期受到高血糖的影響，患者的各器官組織受到的損傷在不斷加重，從微血管和神經(jīng)損傷逐漸發(fā)展至大血管損傷和主要器官受損，導致心臟、大腦、肝腎、周圍神經(jīng)、眼睛、足部、皮膚等多器官均受到影響。其中常見：

2.1 糖尿病腎病 糖尿病腎病是終末期腎臟疾病的次位影響因素，是典型的糖尿病影響的微血管損傷并發(fā)癥，發(fā)病機制主要是遺傳、高血糖造成的代謝異常影響，具體是遺傳因子的異變，如DNA甲基化，高血糖代謝異常導致糖代謝失衡，從而使得多元醇通路等得以激活，并通過非酶糖基化形成糖基化終末代謝產(chǎn)物(AGES)，以蛋白尿和腎臟血流動力學異常為主要的臨床表現(xiàn)，同時伴有腎血流量增加和腎小球濾過率(GFR)升高，腎小球基底膜(GBM)增厚和細胞外基質(zhì)蓄積[2]。

根據(jù)病理組織學損傷程度，通常分為腎臟肥大期，正常白蛋白尿期，早期、臨床期、終末期糖尿病腎病。而針對糖尿病腎病的治療通常為優(yōu)化血糖控制，鄭文等[3]認為控制血糖水平可幫助腎臟長期受益，胰島素是人體中唯一降低血糖的激素，二甲雙胍增加周圍組織對胰島素的敏感性，抑制肝糖原異生作用，降低肝糖輸出。但研究也指出，胰島素存在加重患者肥胖、心血管疾病和胰島損傷的負面效果，二甲雙胍也存在患者有慢性腎功能不全及腎功能衰竭導致的安全性問題。而替代的藥物中，胰高血糖素樣-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動劑、鈉葡萄糖協(xié)同轉運蛋白(sodium glucose co-transporter 2，SGLT2)抑制劑、二肽基肽酶(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)抑制劑這3種被認為具有良好效果[4]。

(1)GLP-1是內(nèi)源性腸促胰島素激素，由胃腸道L細胞在飲食后分泌，其能夠促進胰腺β細胞的增殖和再生，誘導胰島素基因的轉錄，促進胰島素的生物合成和分泌，進而降低餐后血糖水平。在血糖升高時，抑制胰高糖素分泌，在低血糖時減少胰島素分泌，且不影響胰高糖素的分泌，從而有效控制患者的血糖水平，避免血糖值波動過大對腎臟造成損傷，代表性藥物為利拉魯肽。(2)其次為SGLT2抑制劑，此類藥物有高選擇性和特異性，主要表達于腎臟，可阻斷近曲小管對葡萄糖的吸收并將其排除，從而減輕腎臟負擔，發(fā)揮抗炎效果，降低葡萄糖毒性，顯著改善蛋白尿情況。SGLT2抑制劑還能產(chǎn)生良好的降壓效果，降低心血管疾病的發(fā)生率，但與GLP-1受體激動劑相比，SGLT-2抑制劑引發(fā)泌尿系統(tǒng)感染、酮癥酸中毒等不良反應發(fā)生率低，代表性藥物有依帕列凈、達格列凈等。(3)DPP-4抑制劑，此類藥物多用于2型糖尿病腎病患者，作用機制是抑制GLP-1等分子的降解和對于多種生物活性肽的滅活，促進胰島β細胞釋放胰島素，同時抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素，從而提高胰島素水平，穩(wěn)定血糖水平，而通過調(diào)節(jié)氧化應激反應，可減輕腎損傷，改善肌酐清除效果，降低尿微量白蛋白的排泄率，減少腎小管細胞的凋亡，延緩腎臟間質(zhì)的擴張和GBM增厚，并發(fā)揮抗炎、保護血管內(nèi)皮、減少缺血再灌注損傷、降低血壓的作用，從而阻止糖尿病腎病的惡化發(fā)展，代表性藥物有西格列汀、維格列汀、阿格列汀等[5]。

除了藥物治療外，糖尿病腎病的治療還會采用替米沙坦、吡格列酮、纈沙坦控制血壓，并配合飲食療法持續(xù)進行改善，但終末期患者則多執(zhí)行替代治療和器官移植。

2.2 糖尿病眼病 糖尿病眼病是一類因糖尿病引起的致盲疾病，該病的發(fā)病誘因復雜，常見高血壓、遺傳因子、高血糖持續(xù)影響，主要是視網(wǎng)膜毛細血管內(nèi)皮受損引起的病理性改變，以及GBM增厚、微血管堵塞、經(jīng)血視網(wǎng)膜屏障功能受損所造成滲透導致的視網(wǎng)膜水腫，以及因此形成的新生血管，眼底血管瘤、青光眼、白內(nèi)障、視神經(jīng)萎縮、黃斑變性等多種眼部疾病均是常見的糖尿病眼病。目前多以胰島素作為主要的治療藥物，但部分研究認為胰島素會對微血管造成損害，因此多采用胰激肽原酶、羥苯磺酸鈣等進行治療[6]。

胰激肽原酶通過降解激肽原，生成激肽擴張血管，抑制磷脂酶，可改善血管通透性及血流量，提升微循環(huán)，降低血黏度，抑制血小板效應以防止凝血。其應用于糖尿病眼底病治療時，通過作用于眼底的血管網(wǎng)，能夠減輕視網(wǎng)膜動脈硬化和缺血性視乳頭病變，改善視網(wǎng)膜微循環(huán)，從而避免視神經(jīng)萎縮及糖尿病性視網(wǎng)膜病。

羥苯磺酸鈣(多貝斯)可保護血管，降低微血管壁的通透性，還可改善淋巴循環(huán)，減輕水腫，抑制血管活性物質(zhì)，適用于糖尿病性視網(wǎng)膜病變早期患者，其作用機制是通過Keap1-Nrf2-ARE信號通路改變下游抗氧化劑合成，從而減輕和抵抗高血糖造成的氧化應激反應，保護糖尿病患者的研究晶狀體等，另外具有抗氧化應激作用的還有丁基苯酞、黃酮類化合物(地奧司明)、姜黃素等。

此外，糖基化抑制劑也在相關的研究中展示對糖尿病眼病具有良好的治療效果，如Bahmani等[7]發(fā)現(xiàn)藏紅花素能夠抑制α-結晶蛋白糖基化，從而控制CAT活性，抑制AGES的產(chǎn)生，有同樣效果的還有枸杞多糖和生姜，前者還被發(fā)現(xiàn)能增加人體胰島素敏感度，增加肝糖原儲存，后者被Saraswat等[8]證明可使糖化蛋白以劑量依賴的方式減少，抵抗晶狀體的糖氧化損傷，提高晶狀體內(nèi)總蛋白質(zhì)和可溶性蛋白質(zhì)水平。

也有研究指出，阿司匹林對于糖尿病眼病具有一定的改善效果，這與阿司匹林具有血小板抗凝功能有關，患者在服用阿司匹林后其紅細胞壓積、FIB、血漿和全血黏度等指標均能得到改善，長期服用有助于抑制視網(wǎng)膜新生血管形成[9]。但需要注意的是，糖尿病眼底病需要根據(jù)病癥的病變嚴重程度不同的治療措施，Ⅰ～Ⅱ期患者采取藥物治療，對于Ⅲ～Ⅳ期患者，由于糖尿病性視網(wǎng)膜病變已經(jīng)進入增殖期，則主要以激光治療為主，藥物治療為輔[10]。

2.3 糖尿病足潰瘍 糖尿病足潰瘍發(fā)癥原因主要為胰島β細胞受損后，ATP合成減少，使胰島素也相對減少，高濃度血糖和血脂水平抑制線粒體電子傳遞鏈，而導致線粒體氧化應激損傷，出現(xiàn)血管內(nèi)皮損傷和血管腔變狹窄，致使缺血和新血管生成，對感染的免疫力下降，該病癥容易久治不愈，發(fā)生感染，并引發(fā)骨髓炎、骨質(zhì)破壞，主要采取外科治療，包括清創(chuàng)、負壓吸引、高壓氧療等[11]。

而對于藥物的使用，則遵循對因原則進行治療，當患者有神經(jīng)感覺異常和神經(jīng)傳導異常時，通常以α-硫酸鋅作為主要治療藥物，這主要是由于其能夠增強人體對于胰島素的敏感度，從而促進靶向組織對于葡萄糖的吸收，進而控制血糖，保護神經(jīng)細胞，降低神經(jīng)病癥發(fā)生率，避免高血糖引起的氧化應激損傷神經(jīng)生長因子，減輕麻木或自發(fā)性疼痛情況。另外相關的研究也顯示，硫辛酸可顯著提高晶狀體內(nèi)的內(nèi)生抗氧化劑谷胱甘肽含量，保護晶狀體，預防糖尿病白內(nèi)障形成。同時還需要聯(lián)用酮糖還原酶抑制劑(依帕司他)抑制多元醇代謝中的山梨糖醇，避免神經(jīng)元內(nèi)蓄積會引起糖尿病性外周神經(jīng)病癥，若患者還有明顯的下肢缺血癥狀，還需加用阿司匹林和氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療。整個治療期間做好抗感染治療，嚴格注意創(chuàng)面菌群的耐藥性[12]。

2.4 糖尿病性心臟病 糖尿病性心臟病是指糖尿病患者在無其他心臟危險因素的情況下存在異常的心臟結構和表現(xiàn)，病癥通常表現(xiàn)為舒張功能障礙與間質(zhì)和周圍血管纖維化以及心肌細胞肥大。目前認為糖尿病性心臟病的發(fā)病機制為糖脂代謝紊亂情況下，患者的心臟細胞組織在氧化應激、炎性反應、代謝異常及能量產(chǎn)生改變導致的大血管、微血管及心臟自主神經(jīng)病變，病癥通常會誘發(fā)或加重患者的冠心病病癥，或使其心血管受損、心肌纖維化、左心室肥大以及舒張期或收縮期功能減弱[13]。

而由于病癥具有特殊性，因此治療需要多管齊下，在控制血糖的同時，還需要減輕心臟受到的影響，用藥方式常見：(1)胰島素類聯(lián)合磺酰脲類藥物，胰島素類藥物是主要的降血糖藥物，格列美脲則是磺酰脲類長效抗糖尿病藥，通過與胰腺β細胞表面的磺酰脲受體結合反應，促使胰島素的釋放，并抑制肝葡萄糖的合成；(2)血管緊張素轉換酶抑制劑類聯(lián)合利尿藥物，此項治療方案采用的藥物常見鹽酸貝那普利和螺內(nèi)酯，前者通過調(diào)節(jié)血管緊張素來擴張血管，抑制心肌細胞纖維化，避免心室結構重塑，后者是醛固酮拮抗劑，與鹽酸貝那普利的作用相似，還能減輕心律失常情況；(3)抗血栓聯(lián)合擴血管藥物，此項用藥方法主要是減輕患者的心肌組織損傷，抑制血小板凝聚，因此通常以雙聯(lián)抗血小板(阿司匹林+氯吡格雷)，通過增加心肌血流灌注，從而減輕心肌損傷，且前文有述，患者在服用阿司匹林后其紅細胞壓積、FIB、血漿和全血黏度等指標均能得到改善，長期服用有助于減輕微血管損傷[14]。

2.5 糖尿病周圍神經(jīng)病變 糖尿病周圍神經(jīng)病變是指在排除其他原因的情況下，糖尿病患者出現(xiàn)與除腦部、脊髓以外的神經(jīng)組織功能障礙相關的癥狀，患者多有觸覺、感覺異常等，部分患者會有強烈的疼痛感，當其運動神經(jīng)被累及時，肌力常有不同程度的減退。癥狀發(fā)生的根本原因是微小血管的受損，發(fā)生機制仍然是由于血糖水平較高引發(fā)的代謝紊亂引起的細胞因子氧化應激和免疫因素等[15-16]。

常用治療方式為抑制氧化應激反應、減輕炎性反應、改善微血管病變、提高神經(jīng)營養(yǎng)因子表達。改善神經(jīng)營養(yǎng)障礙和調(diào)節(jié)脂代謝異常等，藥物包括硫辛酸、依帕司他、甲鈷胺、前列地爾等，根據(jù)患者病情嚴重程度采用單藥或聯(lián)合用藥的治療方案。 其中硫辛酸發(fā)揮阻礙蛋白質(zhì)糖基化的作用，抑制神經(jīng)組織脂質(zhì)氧化，阻止葡萄糖或半乳糖生成山梨醇來減輕高血糖微血管的病變和控制血糖穩(wěn)定程度；依帕司他作為醛糖還原酶抑制藥，應用于糖尿病周圍神經(jīng)病變同樣是抑制葡萄糖轉化為山梨醇的醛糖還原酶的活性；甲鈷胺(內(nèi)源性維生素B12)改善核酸—蛋白—脂肪代謝轉化；前列地爾可擴張血管、改善受損微循環(huán)狀態(tài)，提高神經(jīng)細胞的血氧供應[17-18]。

綜上，糖尿病相關并發(fā)癥的治療藥物分為5類，第一類為α-葡萄糖苷酶抑制劑，主要是通過抑制小腸內(nèi)皮表面的消化酶而抑制葡萄糖吸收發(fā)揮作用；第二類為胰島素分泌促進劑(磺脲類藥物、苯丙氨酸衍生物和GLP-1)，通過調(diào)節(jié)細胞功能實現(xiàn)對胰島素分泌刺激；第三類為胰島素增敏劑，主要通過降低胰島素抵抗來實現(xiàn)降糖；第四類為DPP-4抑制劑，通過對GLP-1保護，起到發(fā)揮保護胰島功能；第五類則是SGLT2，通過作用于腎臟，減少腎臟對于葡萄糖的重吸收。除了西醫(yī)外，中醫(yī)在糖尿病治療中的重要性在不斷增強，隨著我國醫(yī)師對于糖尿病及其相關并發(fā)癥的研究，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)治療具有較好的效果，在當前未出現(xiàn)突破性進展前，結合中醫(yī)進行治療將成為糖尿病及其并發(fā)癥防治的重要突破口。

3 結 語

糖尿病并發(fā)癥的臨床表征非常復雜，治療通常采取健康生活方式(包含健康飲食、合理運動和規(guī)律作息)配合藥物治療，其中藥物治療至關重要，合理用藥可有效控制患者的血糖值，避免波動幅度過大，減少藥物不良反應發(fā)生。因此需要預先為患者做好血糖相關檢查，找到具體的病灶，并結合其自身身體情況、病癥的發(fā)展趨勢及治療藥物的不良反應執(zhí)行針對性的治療方案。