楊倩文，朱昱彥，何 霞,#，彭 鯤,4，吳 越,，劉心霞,，杜 姍,，陳 岷,，劉易隴，鄭 兮，邊 原,，崔小嬌，舒永全，童榮生,

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，成都 610072； 2.電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院·四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部，成都 610072； 3.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院/個(gè)體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610072； 4.電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院·四川省人民醫(yī)院腎內(nèi)科，成都 610072)

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)已在全球200多個(gè)國家中暴發(fā)、流行。目前，新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染的治療藥物有SARS-CoV-2單克隆中和抗體安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法，以及默沙東公司與Ridgeback Biotherapeutics公司聯(lián)合開發(fā)的口服抗病毒藥Molnupiravir。除常態(tài)化的防控措施外，接種新型冠狀病毒疫苗也是有效的預(yù)防措施之一。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種系統(tǒng)性自身免疫病，以全身多系統(tǒng)多臟器受累、反復(fù)的復(fù)發(fā)與緩解、體內(nèi)存在大量自身抗體為主要臨床特點(diǎn)[1]。我國研究結(jié)果提示，風(fēng)濕免疫病患者(其中SLE患者比例為31.5%)SARS-CoV-2(COVID-19)感染率約為0.43%，顯著高于普通人群(0.12%)，且感染后與正常人群相比病情更重，預(yù)后更差[2]。對于SLE患者，《新冠病毒疫苗接種技術(shù)指南(第一版)》[3]并沒有明確的建議，目前也暫無相關(guān)的新型冠狀病毒疫苗接種研究大數(shù)據(jù)，是否應(yīng)該接種新型冠狀病毒疫苗，應(yīng)該接種哪一類型的新型冠狀病毒疫苗，都是值得探討的問題。目前研究中的新型冠狀病毒疫苗按技術(shù)路線可分為6種[4]。國內(nèi)廣泛接種的3種疫苗類型主要為新型冠狀病毒滅活疫苗(Vero細(xì)胞)、重組新型冠狀病毒疫苗(5型腺病毒載體)和重組新型冠狀病毒亞單位疫苗(CHO細(xì)胞)。

疫苗的不良反應(yīng)主要分為一般反應(yīng)和異常反應(yīng)。最常見的一般不良反應(yīng)為發(fā)熱、惡心、嘔吐、頭痛、胸悶、頭暈、肌肉酸痛、咳嗽、咽痛、流涕、乏力、納差和腹瀉[4]。異常不良反應(yīng)在消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等中有不同的表現(xiàn)[4]。2020年12月15日至2021年4月30日，我國報(bào)告接種新型冠狀病毒疫苗2.65億劑次，報(bào)告接種不良反應(yīng)31 434例，不良反應(yīng)報(bào)告發(fā)生率為11.86/10萬劑次，數(shù)據(jù)顯示我國新型冠狀病毒疫苗的一般反應(yīng)、異常反應(yīng)發(fā)生率均低于2019年我國其他各類疫苗的平均報(bào)告水平[5]。說明我國廣泛接種的3種類型的新型冠狀病毒疫苗的不良反應(yīng)發(fā)生頻率在正常可控范圍內(nèi)。但國外新型冠狀病毒疫苗接種已有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生的報(bào)道，如輝瑞公司生產(chǎn)的mRNA疫苗可能出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)，阿斯利康公司和強(qiáng)生公司生產(chǎn)的腺病毒載體疫苗可能出現(xiàn)嚴(yán)重血栓事件，甚至出現(xiàn)死亡事件[6]。

1 SLE

1.1 SLE的臨床表現(xiàn)

全球SLE的患病率為0～241/10萬，我國SLE的患病率約為30/10萬～70/10萬[1，7-8]。SLE患者的臨床表現(xiàn)與新型冠狀病毒疫苗接種后的不良反應(yīng)存在相同點(diǎn)[4，7，9]。即SLE患者在接種新型冠狀病毒疫苗后可能相對更容易發(fā)生下列不良事件，見表1。因此，SLE患者應(yīng)在接種前對自身狀況進(jìn)行評估，同時(shí)在接種后密切監(jiān)測自身狀況的變化。

表1 SLE患者臨床表現(xiàn)與新型冠狀病毒疫苗接種后不良事件的相同點(diǎn)Tab 1 Similarities between clinical manifestations of SLE and adverse events after COVID-19 vaccine

1.2 SLE的治療原則

SLE的治療原則為早期、個(gè)體化治療，最大程度地延緩疾病進(jìn)展，降低器官損害，改善預(yù)后[1]。SLE的治療藥物主要包括非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、抗瘧藥和免疫抑制劑等傳統(tǒng)藥物，以及生物制劑(如貝利尤單抗、利妥昔單抗)[10]；其不良事件與新型冠狀病毒疫苗接種后不良反應(yīng)的相同點(diǎn)見表2[4，6，10-17]。SLE患者常用治療藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)與接種新型冠狀病毒疫苗后產(chǎn)生的不良反應(yīng)有相同點(diǎn)，即SLE患者在接種新型冠狀病毒疫苗后產(chǎn)生上述不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可能相對增加。國外的一些研究結(jié)果顯示，與健康對照組相比，SLE患者接種新型冠狀病毒疫苗后免疫效果更差，可能與免疫抑制劑類藥物會降低新型冠狀病毒疫苗的效力有關(guān)[18-19]。

表2 SLE治療藥物不良事件與新型冠狀病毒疫苗接種后不良事件的相同點(diǎn)Tab 2 Similarities between adverse events in SLE therapy and adverse events after COVID-19 vaccine

1.3 COVID-19相關(guān)的SLE病例

目前，國際上報(bào)告了多個(gè)COVID-19相關(guān)的SLE病例，鑒于病例報(bào)告的局限性和相關(guān)研究的缺乏，雖然現(xiàn)在意大利已有COVID-19引發(fā)SLE的病例報(bào)道[20]，但尚不能認(rèn)為這是普遍現(xiàn)象。表3納入了7篇參考文獻(xiàn)[21-27]，共12例確診的COVID-19相關(guān)的SLE患者。通過分析病例發(fā)現(xiàn)，SLE與COVID-19可能存在相同的并發(fā)癥(頭暈、頭痛、呼吸困難和惡心等)，在治療過程中也有相同的藥物(糖皮質(zhì)激素、羥氯喹等)，但其中的機(jī)制聯(lián)系需要更多高質(zhì)量、多中心的大型研究進(jìn)一步證實(shí)和闡明。

表3 COVID-19相關(guān)的SLE患者文獻(xiàn)病例報(bào)告Tab 3 Literature case report of patients with SLE associated with COVID-19

2 SLE患者接種新型冠狀病毒疫苗的回顧性調(diào)研

四川省人民醫(yī)院藥物咨詢門診的部分SLE患者接種新型冠狀病毒疫苗的情況及其不良反應(yīng)發(fā)生情況見表4。該數(shù)據(jù)通過門診問卷與電話隨訪獲得。共24例患者，其中女性21例，男性3例；已接種新型冠狀病毒疫苗(≥1劑)13例，未接種新型冠狀病毒疫苗11例(其中7例為醫(yī)師不建議接種，3例為擔(dān)憂病情選擇不接種，1例不愿接種)；接種新型冠狀病毒疫苗后發(fā)生不良反應(yīng)5例，其中2例因出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而停止接種(1例為接種后病情復(fù)發(fā)，1例為接種后出現(xiàn)過敏反應(yīng))，其余3例均發(fā)生局部或全身酸痛。約50%的患者已接種新型冠狀病毒疫苗，未接種新型冠狀病毒疫苗的患者大多為醫(yī)師不建議接種，但醫(yī)師不建議接種的標(biāo)準(zhǔn)尚未明確?；颊呓臃N新型冠狀病毒疫苗后不良反應(yīng)發(fā)生率較低且反應(yīng)較輕，但已出現(xiàn)接種后病情復(fù)發(fā)的病例，病情復(fù)發(fā)的原因尚不明確。因此，為SLE患者接種新型冠狀病毒疫苗提出相關(guān)建議具有臨床意義?；颊呔鶠?18歲，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上仍具有高疾病活動[如抗dsDNA抗體陽性及低補(bǔ)體、系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)(SLEDAI)評分≥8分]的活動性、自身抗體陽性的SLE患者，且后續(xù)采用注射用貝利尤單抗與常規(guī)治療聯(lián)合治療。故其接種新型冠狀病毒疫苗后的情況與一般情況相比存在偏倚。同時(shí)，數(shù)據(jù)獲取方式為門診問卷及電話隨訪，患者對其基本情況存在遺忘和偏差，也會導(dǎo)致整體調(diào)研數(shù)據(jù)出現(xiàn)偏倚。但相關(guān)的調(diào)研數(shù)據(jù)仍可為本文后續(xù)建議的提出提供部分參考。

表4 SLE患者接種新型冠狀病毒疫苗的基本情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況Tab 4 Summary of retrospective investigation of patients with SLE vaccinated with COVID-19 vaccine and adverse reactions

3 疫苗接種建議

3.1 國際上新型冠狀病毒疫苗接種建議

歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)、加拿大風(fēng)濕病協(xié)會(CRA)、美國風(fēng)濕病協(xié)會(ACR)和亞太風(fēng)濕病協(xié)會聯(lián)盟(APLAR)陸續(xù)給出了對風(fēng)濕性和肌肉骨骼疾病患者和(或)自身免疫性風(fēng)濕病患者接種新型冠狀病毒疫苗的指南建議，見表5。

表5 國際上新型冠狀病毒疫苗接種建議Tab 5 International recommendations for COVID-19 vaccine

3.2 SLE患者新型冠狀病毒疫苗接種建議

基于上述依據(jù)，本文對于SLE患者接種新型冠狀病毒疫苗的建議如下：

(1)建議使用羥氯喹或羥氯喹聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的SLE患者在藥物控制良好的低疾病活動期(SLEDAI評分≤6分)[32]接種滅活疫苗或重組亞單位疫苗。

(2)建議SLE患者在接受免疫抑制劑治療前或暫停免疫抑制劑治療且處于低疾病活動期(SLEDAI評分≤6分)[32]時(shí)接種滅活疫苗或重組亞單位疫苗，但不建議為接種疫苗而減少藥物治療。不過，一些病情控制不佳或病情嚴(yán)重的患者無法耐受暫時(shí)停藥，故應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況調(diào)整用藥，并特別注意疾病活動程度。

(3)建議使用生物制劑進(jìn)行治療的SLE患者在暫停或延遲生物制劑治療且處于低疾病活動期(SLEDAI評分≤6分)[32]時(shí)接種滅活疫苗或重組亞單位疫苗，但不建議為接種疫苗而減少藥物治療。

(4)疫苗接種前后任何關(guān)于保留藥物的決定應(yīng)該由患者及其主治醫(yī)師或醫(yī)療團(tuán)隊(duì)共同商定，并根據(jù)患者具體情況，在尊重患者個(gè)人意愿的前提下進(jìn)行個(gè)體化用藥[28-31]。

(5)是否接種疫苗或是否中途停止接種疫苗應(yīng)該由患者及其主治醫(yī)師或醫(yī)療團(tuán)隊(duì)共同商定，并根據(jù)患者具體情況，在尊重患者個(gè)人意愿的前提下作出決定[28-31]。

以上是基于我國目前廣泛接種的3類疫苗及SLE患者的基本情況，結(jié)合COVID-19與SLE患者相關(guān)病例以及SLE患者接種新型冠狀病毒疫苗基本情況的回顧性調(diào)研，通過梳理國際上新型冠狀病毒疫苗接種建議，對SLE患者接種新型冠狀病毒疫苗提出的建議。由于目前我國暫無大樣本、多中心、高質(zhì)量的SLE患者接種新型冠狀病毒疫苗的臨床研究數(shù)據(jù)，本文提出的建議謹(jǐn)供同行參考，期待后續(xù)臨床研究進(jìn)一步探索接種新型冠狀病毒疫苗對SLE患者的影響。