倪建騰，馬致潔，定 瑤，徐春梅

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院中藥劑科，北京 100050)

何首烏為蓼科植物何首烏的干燥塊根，與靈芝、人參、冬蟲夏草歷來并稱為草藥中的“四大仙草”。何首烏生品性微溫，味苦、甘、澀，歸肝、心、腎經(jīng)，可以解毒、消癰、截瘧和潤腸通便；制何首烏性微溫，味苦、甘、澀，歸肝、心、腎經(jīng)，是補(bǔ)肝腎、益精血、烏須發(fā)、強(qiáng)筋骨和化濁降脂的良藥[1]。雖然何首烏在臨床上一直得到廣泛應(yīng)用，但一直有何首烏飲片及其制劑致肝損傷的報道[2]。本研究對何首烏飲片及其制劑所致肝損傷不良反應(yīng)的相關(guān)文獻(xiàn)報道進(jìn)行資料整理與分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“何首烏肝損傷”為關(guān)鍵詞，檢索1989—2020年萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)，剔除綜述性文獻(xiàn)，剔除重復(fù)病例報告等。納入何首烏單味藥、處方及含何首烏藥材的復(fù)方制劑引起肝損傷不良反應(yīng)的文獻(xiàn)48篇[3-50]，案例報道57例。

1.2 方法

依據(jù)患者性別、年齡、用藥時間和不良反應(yīng)發(fā)生次數(shù)進(jìn)行分類整理、分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以百分比(%)表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者年齡特點及其與肝損傷發(fā)生次數(shù)的關(guān)系

共57例使用何首烏飲片及其制劑發(fā)生肝損傷不良反應(yīng)的患者，年齡18～72歲，平均年齡40歲，中老年(40～60歲)患者較多；<35歲有21例(占36.84%)，≥35歲有36例(占63.16%)；肝損傷發(fā)生次數(shù)多為1次，<35歲與≥35歲年齡段對肝損傷發(fā)生次數(shù)的影響不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 患者年齡對何首烏飲片及其制劑所致肝損傷不良反應(yīng)發(fā)生次數(shù)的影響[例(%)]Tab 1 Effects of age on frequency of adverse drug reactions of liver injury induced by radix polygoni multiflori decoction pieces and its preparations[cases(%)]

2.2 患者性別特點及其與肝損傷發(fā)生次數(shù)的關(guān)系

57例患者中，男性患者31例(占54.39%)，女性患者26例(占45.61%)，性別比例均約為50%；肝損傷發(fā)生次數(shù)多為1次，男性與女性對肝損傷發(fā)生次數(shù)的影響不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 患者性別對何首烏飲片及其制劑所致肝損傷不良反應(yīng)發(fā)生次數(shù)的影響[例(%)]Tab 2 Effects of gender on frequency of adverse drug reactions of liver injury induced by radix polygoni multiflori decoction pieces and its preparations[cases(%)]

2.3 患者用藥時間特點及其與肝損傷發(fā)生次數(shù)的關(guān)系

17例用藥時間<15 d的患者中，只發(fā)生1次肝損傷的患者所占比例為64.71%，高于肝損傷發(fā)生次數(shù)>1次患者所占比例(35.29%)，且隨著用藥時間的增加，上述對比更加明顯；不同用藥時間(<15 d、15～30 d與>30 d)對肝損傷發(fā)生次數(shù)的影響具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 患者用藥時間對何首烏飲片及其制劑所致肝損傷不良反應(yīng)發(fā)生次數(shù)的影響[例(%)]Tab 3 Effects of duration of medication on frequency of adverse drug reactions of liver injury induced by radix polygoni multiflori decoction pieces and its preparations[cases(%)]

3 討論

3.1 何首烏飲片及其制劑中肝損傷成分

觀察本研究收集的57例案例，何首烏飲片及其制劑所致肝損傷不良反應(yīng)較為普遍，但關(guān)于其致肝損傷的藥理機(jī)制仍有待研究。有少量研究結(jié)果證實，發(fā)生肝損傷與何首烏中的蒽醌類成分有關(guān)[51-56]。但何首烏生品與炮制品中均含有蒽醌類成分，且蒽醌類成分有結(jié)合蒽醌與游離蒽醌之分，兩者在炮制過程中可相互轉(zhuǎn)化，具體哪種蒽醌會引起肝損傷，并不十分明確。而且，何首烏制劑中并不只有何首烏一味藥材，何首烏與其他藥材的化學(xué)反應(yīng)過于復(fù)雜，產(chǎn)物難以提純，結(jié)果難以推論。

3.2 重視中老年人群肝損傷問題

何首烏化學(xué)成分中含有二苯乙烯苷、蒽醌類和磷脂類成分等，其中二苯乙烯苷類化合物是保肝的有效成分；蒽醌類成分具有降血脂、抗動脈粥樣硬化、抗菌和潤腸通便等藥理作用；磷脂類成分是何首烏補(bǔ)益作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。很多中老年患者因腎精不足、肝氣虧虛而產(chǎn)生脫發(fā)、白發(fā)癥狀，以何首烏或其制劑來補(bǔ)益身體，美發(fā)養(yǎng)發(fā)，推測這是發(fā)生肝損傷患者的年齡段集中與40～60歲的原因之一；另外，隨著患者年齡的增長，臟腑器官各項功能會隨之減退，且肝臟是參與藥物代謝的重要器官，最易受損，也是中老年患者服用何首烏后易出現(xiàn)肝損傷不良反應(yīng)的另外一個原因。

3.3 患者用藥時間對肝損傷發(fā)生次數(shù)的影響

本研究結(jié)果顯示，患者用藥時間與肝損傷不良反應(yīng)發(fā)生次數(shù)有明顯相關(guān)性(P<0.05)，且呈用藥時間越長，肝損傷發(fā)生次數(shù)越低的趨勢。動物實驗研究結(jié)果表明，長期、大劑量使用何首烏確實會引起肝損傷[51-56]。但由于部分患者對中藥認(rèn)識不足，存在用藥誤區(qū)，認(rèn)為何首烏是臨床常見的補(bǔ)益藥，無毒無害，可以自行用藥、長期用藥及超量用藥，以致有害成分在體內(nèi)長時間蓄積，最終爆發(fā)，造成嚴(yán)重臟器損傷[11]。且部分該類不良反應(yīng)發(fā)生時病情較緩，易被忽略，患者相對較晚才主動求醫(yī)，延誤了最佳治療時間，更有患者服藥>3個月才出現(xiàn)肝損傷癥狀[6，24，35]。因此造成患者用藥時間長，但何首烏不良反應(yīng)發(fā)生次數(shù)卻不高的現(xiàn)象。另外，何首烏飲片及其制劑所致不良反應(yīng)具有一定的可逆性，也有部分患者因不良反應(yīng)發(fā)生時病情較急，積極采用了相關(guān)治療措施而痊愈，但康復(fù)后的患者若再次服用該類藥品，可能出現(xiàn)再激發(fā)現(xiàn)象，有的患者可反復(fù)發(fā)生不良反應(yīng)3次以上[8-9]。這可能與個體差異有關(guān)系，有待證明。

3.4 合理使用何首烏飲片及其制劑的建議

綜上所述，雖然何首烏飲片及其制劑臨床應(yīng)用廣泛，但其不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制并不明確，更無法確立詳細(xì)應(yīng)對措施。臨床應(yīng)用何首烏飲片及其制劑時應(yīng)加強(qiáng)警戒，減少其致肝損傷不良反應(yīng)的發(fā)生。首先，醫(yī)師用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問患者肝病史、過敏史和家族史，并完善藥歷信息。其次，首次用藥應(yīng)從小劑量開始，且要采用間斷性停藥的方法來避免藥物蓄積。另外，何首烏的肝毒性反應(yīng)有一定的潛伏期，多為1周以后，臨床醫(yī)師應(yīng)叮囑患者及時關(guān)注自身變化，一旦發(fā)現(xiàn)肝功能異常應(yīng)及時停藥，并要求使用何首烏相關(guān)藥物的患者在用藥前進(jìn)行肝功能檢測，服藥1～2周后再復(fù)查肝功能。最后，應(yīng)進(jìn)一步做好藥品安全科普宣傳工作，提高患者安全用藥意識，減少患者盲目用藥的情況。