陳 雯,王麗霞,李連穎,李 杰
(1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院藥學(xué)部,北京 100053; 2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,北京 100053)
近年來,惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率持續(xù)升高,惡性腫瘤已成為我國居民致死的主要疾病病種[1]。藥物治療是抗腫瘤治療的重要組成部分,西藥從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類藥物到靶向治療和免疫治療藥物,各種新藥的不斷問世為腫瘤的治療提供了更多的選擇。各種化療藥臨床療效明確,可在一定程度上提高患者生存率,但也存在不良反應(yīng)顯著、可產(chǎn)生耐藥性等問題,影響了治療效果[2-3]。與西藥相比,中藥對腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用稍弱,但中醫(yī)通過辨證施治,氣血陰陽整體調(diào)節(jié),可多靶點、多途徑起效;同時,中醫(yī)配合放化療具有減毒增效的作用,可促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù)、減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,在提高患者生活質(zhì)量及延長生存期等方面具有獨特的優(yōu)勢[4-5]。
中藥注射劑是傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代生產(chǎn)工藝相結(jié)合的產(chǎn)物,具有給藥方便、起效迅速和藥力較強(qiáng)的作用特點。腫瘤患者病情復(fù)雜,單純口服中藥湯劑治療力量不足,且部分患者無法口服給藥,為加強(qiáng)抗腫瘤作用,緩解患者癥狀,可根據(jù)患者個體情況選擇中藥注射劑[5]。眾多基礎(chǔ)研究和臨床資料證實,聯(lián)合應(yīng)用中藥注射劑進(jìn)行抗腫瘤治療,可提高臨床療效,降低放化療毒性,改善患者的生活質(zhì)量[6-8]。本文就臨床常用的抗腫瘤中藥注射劑,從傳統(tǒng)中醫(yī)治則、臨床應(yīng)用特點、使用注意事項和用藥監(jiān)護(hù)等角度進(jìn)行梳理和總結(jié),以期為臨床合理用藥提供依據(jù)。
抗腫瘤中藥注射劑主要分為祛邪類、扶正類和扶正祛邪類。
祛邪類中藥注射劑的主要成分具有明確的抗腫瘤作用,藥性較強(qiáng)或含有中藥毒性成分,主要用于腫瘤術(shù)后、放化療后中醫(yī)鞏固治療,防治腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,改善癥狀;用于放化療期間的中醫(yī)加載治療,可以提高放化療敏感性,增強(qiáng)療效。例如,基礎(chǔ)研究結(jié)果表明,華蟾素注射液可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與侵襲、誘導(dǎo)自噬、調(diào)控腫瘤細(xì)胞微環(huán)境等途徑起到抗腫瘤作用[9];還可以通過上調(diào)腫瘤組織CD3/CD4/CD8淋巴細(xì)胞POMC/β-END/μ-OR 相關(guān)信號通路,增加阿片受體的含量,提高痛閾值;通過抑制脊髓絲裂原活化蛋白激酶信號通路相關(guān)蛋白(c-Jun氨基末端激酶、p38)活化,減少細(xì)胞因子釋放,發(fā)揮緩解癌性疼痛的作用[10]。復(fù)方苦參注射液是以苦參、白土苓為原料經(jīng)提取加工精制而成的中藥注射劑,不僅具有明確的抗腫瘤作用,對放射性肺損傷也有較好的防護(hù)作用,可減輕放射性肺損傷炎癥反應(yīng)及肺纖維化程度,其機(jī)制可能與調(diào)控上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化,干預(yù)Notch信號的表達(dá)等方面有關(guān)[11-12]。
扶正類中藥注射劑大多含有補(bǔ)益類中藥,主要用于腫瘤圍手術(shù)期的中醫(yī)防護(hù)治療,可促進(jìn)術(shù)后機(jī)體功能恢復(fù),緩解氣虛乏力、食欲減退等癥狀;用于放化療期間的中醫(yī)防護(hù)治療,可提高機(jī)體對放化療的耐受力,減輕不良反應(yīng),緩解骨髓抑制。惡性腫瘤的中醫(yī)病因病機(jī)可概括為正不勝邪,癌瘤內(nèi)生,隨著病情進(jìn)展,體內(nèi)的正氣耗損,邪氣愈盛,導(dǎo)致病情難以控制,因此,益氣扶正應(yīng)貫穿腫瘤治療始終[13-14]。例如,參芪扶正注射液由黨參和黃芪提取物組成,多項臨床對照研究結(jié)果表明,參芪扶正注射液聯(lián)合常規(guī)化療不僅能提高腫瘤患者的客觀緩解率和疾病控制率,同時能降低化療后骨髓抑制發(fā)生率,改善化療后CD3+細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞水平,提高CD4+/CD8+比值,增強(qiáng)患者機(jī)體細(xì)胞免疫功能,改善患者生活質(zhì)量[15-16]。
扶正祛邪類中藥注射劑同時兼具扶正和祛邪作用,應(yīng)根據(jù)具體品種的組方特點和患者的情況選用;用于放化療完成后疾病穩(wěn)定帶瘤患者的中醫(yī)維持治療;不適合或不接受手術(shù)、放化療、靶向治療的患者,選擇單純中醫(yī)治療時也可應(yīng)用抗腫瘤中藥注射劑,或聯(lián)合中藥湯劑,起到增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、控制腫瘤生長、延緩疾病進(jìn)展的作用。
抗腫瘤中藥注射劑的類別與應(yīng)用見表1。
表1 抗腫瘤中藥注射劑的類別與應(yīng)用Tab 1 Classification and application of anti-tumor traditional Chinese medicine injection
抗腫瘤中藥注射劑的應(yīng)用可延緩疾病進(jìn)展,減輕患者的臨床癥狀,但也存在一定的用藥風(fēng)險,尤其是對于老年、肝腎功能異常、有藥物過敏史或多重用藥情況的患者,應(yīng)用中藥注射劑時更要注意[19]。根據(jù)《中藥注射劑臨床使用基本原則》和《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》,并結(jié)合臨床實際情況,從藥師角度提出以下建議:
(1)選用抗腫瘤中藥注射劑時應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證,應(yīng)辨證用藥。例如,參芪扶正注射液應(yīng)辨證用于氣虛證者,非氣虛證患者用藥后可能發(fā)生輕度出血,有內(nèi)熱者不建議使用,以免助熱動血。同時,要注意不同中藥注射劑的使用禁忌和注意事項。例如,康萊特注射液在患者脂肪代謝嚴(yán)重失調(diào)時(急性休克、急性胰腺炎、病理性高脂血癥和脂性腎病變等患者)禁用;華蟾素注射液有一定的心臟毒性,對于有心臟基礎(chǔ)疾病的患者應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù),定期監(jiān)測心電圖、心功能及心肌損傷標(biāo)志物,應(yīng)避免與劇烈興奮心臟的藥物配伍使用[20];欖香烯乳狀注射液對于高熱、胸腹水合并感染的患者不可使用,其有效成分有一定的活血作用,對血小板減少癥或有進(jìn)行性出血傾向者應(yīng)慎用;鴉膽子油乳注射液有一定的毒性,有產(chǎn)生肝腎損傷的風(fēng)險,應(yīng)定期監(jiān)測并注意用藥療程。
(2)嚴(yán)格掌握用法、用量及療程,不建議超劑量、超濃度、過快滴注和長期連續(xù)用藥。中藥注射劑成分復(fù)雜,提取過程中可能有淀粉、蛋白質(zhì)等以膠態(tài)形式存在于藥液中,當(dāng)與溶劑配伍后發(fā)生氧化、聚合,或由于pH改變等,析出不溶性微粒[21]。藥品說明書建議的溶劑為經(jīng)過試驗的可行性溶劑,基于用藥安全角度,不應(yīng)使用其他溶劑。部分中藥注射劑的藥品說明書中溶劑選擇葡萄糖注射液,從制劑學(xué)角度分析,葡萄糖注射液有一定黏性,藥物成分不容易析出,而氯化鈉注射液有一定的類似鹽析的作用,使成分更容易析出。例如,華蟾素注射液、通關(guān)藤注射液和欖香烯乳狀注射液均應(yīng)選用葡萄糖注射液稀釋。而鴉膽子油乳注射液的有效成分為油酸,葡萄糖具有多元醇和醛的性質(zhì),能與酸發(fā)生酯化反應(yīng),影響藥物穩(wěn)定性,增加藥品不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險[22]。因此,鴉膽子油乳不宜用5%葡萄糖注射液為溶劑。同時,腫瘤科患者輸液品種較多,輸液配制時有醫(yī)師采用減少葡萄糖注射液和氯化鈉注射液用量的方法控制患者總?cè)肓浚紤]到藥物濃度過大,會增加藥物的刺激性和不穩(wěn)定性,故不建議采用。部分靜脈刺激性較大的品種,如欖香烯注射液、華蟾素注射液,建議使用深靜脈或中心靜脈輸注;艾迪注射液含有微量斑蝥素,外周靜脈給藥時對注射部位靜脈有一定刺激,可在靜脈滴注前后給予2%利多卡因5 mL加入0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注或用清熱解毒類中藥外敷預(yù)防。
(3)嚴(yán)禁混合配伍,謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥。中藥注射劑不可與其他藥品混合配伍使用。應(yīng)謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥,確需聯(lián)合使用其他藥品時,要注意與中藥注射劑的間隔時間及藥物相互作用問題。一般認(rèn)為,祛邪類與扶正類中藥注射劑可適當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用,但不建議2種功效相近的中藥注射劑聯(lián)合應(yīng)用,如2種祛邪類中藥注射劑合用,可能攻伐太過,耗傷正氣,也會增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。同時,聯(lián)合用藥時,為避免藥物序貫使用過程中在輸液管內(nèi)混合發(fā)生反應(yīng),建議用前后兩藥均相容的溶劑作為間隔液,沖洗輸液管道,建議水溶性中藥注射劑使用沖管液的用量至少應(yīng)達(dá)到40~50 mL[23]。
(4)應(yīng)注意中藥注射劑與其他中成藥聯(lián)合應(yīng)用的合理性。例如,艾迪注射液與復(fù)方斑蝥膠囊均含有毒性中藥斑蝥,不建議重復(fù)用藥;參芪扶正注射液、參一膠囊和貞芪扶正顆粒的藥物成分有重疊,功效相近,不建議重復(fù)用藥。
(5)用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問患者藥物、食物過敏史情況,對于過敏體質(zhì)者、老人、兒童、肝腎功能異常、一般狀態(tài)較差、聯(lián)合用藥較多以及初次使用中藥注射劑的患者,應(yīng)慎重使用,并加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)。特別是開始給藥的30 min內(nèi),應(yīng)減慢滴注速度,發(fā)現(xiàn)異常,立即停藥。
藥學(xué)監(jiān)護(hù)是臨床藥師的主要工作內(nèi)容之一,也是保證臨床用藥安全的有效手段[24]。根據(jù)藥品說明書、臨床指南、診療規(guī)范和藥物典籍,建立了臨床常用抗腫瘤中藥注射劑的藥學(xué)監(jiān)護(hù)內(nèi)容,按給藥的時間順序分為給藥前、給藥時、給藥后和患者教育等4個監(jiān)護(hù)單元,規(guī)范了不同時間段的監(jiān)護(hù)項目、具體指標(biāo)和應(yīng)對措施。以欖香烯乳狀注射液的藥學(xué)監(jiān)護(hù)內(nèi)容為例,見表2。在藥學(xué)查房中實施監(jiān)護(hù)計劃,監(jiān)測患者是否按照醫(yī)囑用藥,觀察并詢問患者有無漏服藥品,有無自行使用治療方案外的藥物,有無自行調(diào)整靜脈用藥的滴注速度等;同時,注意對中藥注射劑不良反應(yīng)的監(jiān)測,追問患者有無自覺不良反應(yīng)癥狀,監(jiān)測給藥前后的肝腎功能變化。
表2 欖香烯乳狀注射液的藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點Tab 2 Pharmaceutical care of elemene injection
近年來,中醫(yī)藥已成為我國惡性腫瘤治療的重要組成部分,中藥注射劑由于不良反應(yīng)較化學(xué)藥小、不易產(chǎn)生耐藥性和綜合治療效果相對明顯等優(yōu)勢,在臨床上得到了廣泛應(yīng)用[25-26]。同時,眾多基礎(chǔ)研究和臨床資料證明,聯(lián)合應(yīng)用中藥注射劑進(jìn)行抗腫瘤治療,可提高臨床療效,降低放化療毒性,改善患者的生活質(zhì)量[6-8,27-28]。
抗腫瘤中藥注射劑一般由多種藥效成分組成,作用于人體具有多途徑、多靶點的特點,符合腫瘤多因素、多環(huán)節(jié)致病的機(jī)制;不同品種,具有扶正、祛邪或扶正祛邪并重等不同藥理藥效特點,適用于不同階段的抗腫瘤治療。臨床使用過程中,醫(yī)師、藥師應(yīng)熟練掌握中藥注射劑的組成成分、功效特點、禁用慎用、溶劑要求、滴注速度及不良反應(yīng)處理方法等,合理使用中藥注射劑,保證臨床用藥安全。同時,應(yīng)加大中藥注射劑有效性、安全性方面的臨床研究,進(jìn)行大樣本、多中心的隨機(jī)對照研究,為臨床應(yīng)用提供更具說服力的證據(jù)。