湯智平, 吳志明, 李文波, 何暢, 劉秀紅, 鄭濤

東莞東華醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科(廣東東莞 523129)

分泌性中耳炎(secretory otitis media，SOM)是耳鼻咽喉科的常見疾病，也被稱作為滲出性中耳炎，是一種以中耳積液為主要特征的非化膿性中耳炎性疾病，臨床癥狀主要表現(xiàn)為聽力下降，可隨體位的改變而變化，伴有耳悶脹、輕度耳痛等癥狀[1]，未及時(shí)治療可致聽覺功能喪失或反復(fù)耳鳴，遷延不愈可致中耳滲出液黏稠度增加形成粘連性中耳炎、膽固醇肉芽腫及鼓室硬化[2]。雖然SOM早期確診后經(jīng)藥物治療或行鼓膜切開引流通?？奢^好地改善聽力下降及耳悶等癥狀，但實(shí)際上仍有一部分SOM患者經(jīng)多次鼓膜切開引流治療后仍不能治愈，導(dǎo)致病程遷延嚴(yán)重影響聽力。目前，臨床研究將病程遷延超過2年，且行鼓膜置管治療次數(shù)≥3認(rèn)為是難治性分泌性中耳炎(refractory secretory otitis media，RSOM)[3]。成人SOM的發(fā)生通常與上呼吸道感染、咽鼓管功能不良或機(jī)械性堵塞、鼻竇炎鼻息肉疾病、變應(yīng)性鼻炎、氣壓性損傷及鼻咽部腫瘤等病因有關(guān)[4]，近年來(lái)，SOM與咽喉反流(laryngopharyngeal reflux，LPR)的關(guān)聯(lián)也逐漸得到學(xué)者的研究和闡述[5-6]。LPR是指胃內(nèi)容物反流至食管上括約肌以上部位，引起一系列咽喉部癥狀和體征的總稱，其在普通人群中的發(fā)病率達(dá)31%[7]。近期，我們基于SOM與LPR的相關(guān)性，對(duì)RSOM伴L(zhǎng)PR的患者，在常規(guī)方案治療SOM的基礎(chǔ)上進(jìn)行LPR干預(yù)，發(fā)現(xiàn)有效的LPR干預(yù)能較好地改善RSOM的臨床治療效果，研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(2019DHLL060),現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年7月至2020年6月于東莞東華醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科就診的50例伴有LPR的SOM患者(單側(cè)或雙側(cè)發(fā)病，共66只患耳)為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；有LPR相關(guān)癥狀如反復(fù)清嗓、持續(xù)咳嗽、燒心或反胃、咽部異物感或聲嘶等；反流癥狀及體征評(píng)分RSI>13且RFS>7，RSI量表共有9項(xiàng)調(diào)查內(nèi)容，患者對(duì)每項(xiàng)癥狀有無(wú)及嚴(yán)重程度進(jìn)行自我評(píng)分，同時(shí)由兩位檢查者分別于纖維喉鏡下為患者RFS中的8項(xiàng)體征有無(wú)及嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估并記分，以RSI>13分且RFS>7分診斷為L(zhǎng)PR；SOM病程遷延超過2年；既往經(jīng)過藥物及鼓膜穿刺或置管治療≥3次后病程反復(fù)發(fā)作，聲導(dǎo)抗檢查提示為B型鼓室圖。排除標(biāo)準(zhǔn)：有明確鼻咽部腫物、慢性肥厚性鼻炎、過敏性鼻炎、鼻息肉及慢性扁桃體炎、肥胖[體質(zhì)指數(shù)(BMI)>28 kg/m2]的患者。最終符合標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象中男39例，女11例，年齡18～66歲，平均(43.2±6.7)歲；病程24～54個(gè)月，平均(36.3±6.5)個(gè)月，SOM單側(cè)34例，雙側(cè)16例，經(jīng)鼓膜穿刺所得鼓室內(nèi)積液為漿液的23耳，黏液43耳，經(jīng)純音聽閾測(cè)聽檢查氣骨導(dǎo)差20.1～43.6 dB，平均(32.1±4.5)dB。根據(jù)患者對(duì)咽喉反流干預(yù)治療的有效性不同分為干預(yù)組和對(duì)照組(部分患者在LRP治療過程中由于不重視改變不良的生活方式及飲食習(xí)慣，或未能堅(jiān)持足夠療程的藥物治療致使LRP的癥狀改善不理想，經(jīng)檢查仍然為L(zhǎng)PR陽(yáng)性，即RSI>13且RFS>7，這部分患者歸入對(duì)照組，其余患者經(jīng)過規(guī)范的LPR干預(yù)治療后獲得理想的癥狀改善，經(jīng)檢查轉(zhuǎn)為L(zhǎng)PR陰性，即RSI<13且RFS<7，歸入干預(yù)組)，其中干預(yù)組23例共30只患耳，對(duì)照組27例共36只患耳，兩組患者各項(xiàng)臨床資料間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料的比較

1.2 治療方法

1.2.1 鼓膜穿刺或置管方法 所有符合標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象首次就診時(shí)均予以行鼓膜置管術(shù)，術(shù)后即開始同樣的藥物治療SOM：口服抗生素6 d，口服黏液促排劑14 d，鼻噴類固醇激素30 d，術(shù)后3個(gè)月中耳積液引流干凈后拔管。拔管后如出現(xiàn)中耳積液復(fù)發(fā)并經(jīng)藥物治療無(wú)效后予以行鼓膜穿刺術(shù)，2次穿刺后仍然復(fù)發(fā)則再次置管。鼓膜穿刺術(shù)：外耳道常規(guī)消毒后，耳內(nèi)鏡下用5號(hào)細(xì)長(zhǎng)針頭于鼓膜前下象限穿刺，抽出積液后鼓室內(nèi)注入0.5%地塞米松溶液沖洗。鼓膜置管術(shù)：用鼓膜切開刀于鼓膜前下象限切開鼓膜后清除積液，用0.5%地塞米松溶液沖洗鼓室后置入T型通氣管。

1.2.2 咽喉反流的干預(yù)治療 所有入選的研究對(duì)象均具有符合LPR的癥狀和體征(RSI>13且RFS>7)，為使患者受益，本研究過程中對(duì)所有患者都進(jìn)行LPR疾病的宣教并建議相應(yīng)的藥物治療，勸導(dǎo)其改變不良的生活方式及飲食習(xí)慣，包括戒煙酒、避免午夜進(jìn)食以及減少攝入高脂肪、巧克力、咖啡、碳酸飲料等，同時(shí)建議患者口服奧美拉唑20 mg 2次/d+多潘立酮10 mg 3次/d，療程8周，LPR癥狀及體征消失后逐漸減量至停藥。

1.3 隨訪及觀察項(xiàng)目 共隨訪12個(gè)月，在治療前及開始治療后1、3、6、9及12個(gè)月，對(duì)所有患者行純音聽閾測(cè)試檢查并記錄各患耳的氣骨導(dǎo)差，同時(shí)填寫咽鼓管功能障礙評(píng)分問卷(ETDQ-7)[8]；隨訪過程中如患者出現(xiàn)中耳積液復(fù)發(fā)，先予以藥物治療，若積液吸收不明顯則行鼓膜穿刺術(shù)，連續(xù)穿刺2次后仍有積液復(fù)發(fā)則再次行鼓膜置管術(shù)，此時(shí)視為RSOM治療無(wú)效。

2 結(jié)果

2.1 咽喉反流干預(yù)對(duì)難治性分泌性中耳炎治療后氣骨導(dǎo)差變化的影響 從治療開始至3個(gè)月后，兩組患者的氣骨導(dǎo)差平均值均有顯著的縮小，但從治療后6個(gè)月開始干預(yù)組患者的氣骨導(dǎo)差恢復(fù)趨勢(shì)則更加明顯。進(jìn)一步分析單獨(dú)效應(yīng)，可見在治療后各時(shí)間點(diǎn)兩組比較，從治療后第6～12個(gè)月，兩組間氣骨導(dǎo)差平均值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2及圖1。

表2 兩組患者治療前后不同時(shí)間點(diǎn)的患耳氣骨導(dǎo)差平均值

注：*與干預(yù)組比較P<0.05

2.2 兩組患者治療后ETDQ-7評(píng)分的比較 從治療開始至3個(gè)月后，兩組患者ETDQ-7評(píng)分均有降低，但從治療后第6個(gè)月至第12個(gè)月，干預(yù)組的ETDQ-7評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察兩組患者治療后ETDQ-7評(píng)分的變化趨勢(shì)，發(fā)現(xiàn)干預(yù)組從治療后6個(gè)月開始ETDQ-7評(píng)分可下降至穩(wěn)定的水平，而對(duì)照組從治療后6個(gè)月開始有逐漸升高的趨勢(shì)。見表3。

表3 兩組患者治療前后不同時(shí)間點(diǎn)的患耳ETDQ-7評(píng)分 M(P25，P75)

2.3 兩組患者難治性SOM的治療有效率的比較 兩組間難治性SOM的治療有效率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=11.899,P=0.001)，見表4。

表4 兩組患者RSOM的治療有效率比較 耳

3 討論

近年來(lái)，SOM與LPR兩種疾病之間的相關(guān)性已逐步得到研究證實(shí)[5-6]，LPR在SOM的病因?qū)W中的作用和機(jī)制也成為學(xué)者們研究和闡述的焦點(diǎn)，如Dogru 等[9]研究檢測(cè)31例SOM患者的中耳積液，發(fā)現(xiàn)中耳抽出液中的平均胃蛋白酶原濃度達(dá)211.69 ng/mL，顯著高于血清中的平均胃蛋白酶原濃度，并且在其中6例患者的中耳抽出液中檢測(cè)出幽門螺桿菌；Han 等[10]收集31例分泌性中耳炎患者進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)其中22例(71.0%)患者RFS評(píng)分為陽(yáng)性(RFS>7)，纖維喉鏡檢查所見最常出現(xiàn)的體征為黏膜充血紅斑、其次為聲帶水腫和后聯(lián)合增生；Karyanta 等[11]統(tǒng)計(jì)分析LPR患者中SOM的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)28例LPR患者中有9例曾罹患過SOM，而另外28例非LPR患者中出現(xiàn)過SOM的僅有2例，兩組患者SOM發(fā)生率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上研究均表明LPR與SOM發(fā)生的病因有關(guān)，其可能是SOM疾病遷延不愈從而成為RSOM的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，有效地干預(yù)LPR對(duì)于治療與LPR相關(guān)的SOM可能會(huì)起到積極的作用。質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合胃腸動(dòng)力藥物是治療LPR的主要用藥方案，研究表明奧美拉唑治療反流性咽喉疾病有確切效果,可以作為治療LPR的首選藥物[12]。LPR治療有效的關(guān)鍵在于堅(jiān)持足夠長(zhǎng)療程的用藥以及積極糾正不良的飲食生活習(xí)慣[13]，一項(xiàng)質(zhì)子泵抑制劑治療LPR的Meta分析研究提示質(zhì)子泵抑制劑在改善LPR患者癥狀方面效果顯著,在LPRD患者的治療策略中建議使用, 可以聯(lián)合生活方式調(diào)節(jié)以達(dá)到良好的治療效果[14]。本研究中50例研究對(duì)象均為伴有LPR的RSOM患者，從患者受益角度出發(fā)，研究過程中建議所有研究對(duì)象接受規(guī)范的LPR干預(yù)治療，其中23例患者因治療依從性良好完成了規(guī)范有效且足夠療程的LPR干預(yù)治療，從RSOM治療后3個(gè)月取出鼓膜置管開始，后期隨訪結(jié)果顯示與另外27例對(duì)照組患者相比，其聽力、咽鼓管功能的恢復(fù)情況及RSOM的治療有效率均要顯著好于對(duì)照組。

研究表明，LPR與SOM關(guān)聯(lián)的機(jī)制是導(dǎo)致咽鼓管功能障礙，Song等[15]在研究中發(fā)現(xiàn)LPR可導(dǎo)致中耳pH值降低，酸性環(huán)境又可使胃蛋白酶原激活轉(zhuǎn)換成胃蛋白酶，胃蛋白酶的蛋白水解作用可引起纖毛停滯，從而導(dǎo)致咽鼓管纖毛清除功能受損，導(dǎo)致中耳壓力平衡障礙。因此，積極有效地干預(yù)LPR，對(duì)于糾正SOM患者的中耳酸性環(huán)境，減少中耳腔的胃蛋白酶濃度，從而保護(hù)咽鼓管的纖毛清除功能、促進(jìn)難治性SOM的良性轉(zhuǎn)歸具有積極的作用。在本研究中我們發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組患者因咽喉反流未得到有效的干預(yù)，在鼓膜置管取出后其咽鼓管功能障礙評(píng)分又逐漸變化至接近治療前的水平，同時(shí)患耳聽力亦出現(xiàn)緩慢下降的趨勢(shì)，而干預(yù)組患者的咽鼓管功能障礙評(píng)分及患耳聽力在SOM治療好轉(zhuǎn)后可長(zhǎng)時(shí)間維持在穩(wěn)定的狀態(tài)，這與前述LPR通過引起咽鼓管功能障礙而影響SOM的疾病轉(zhuǎn)歸的理論依據(jù)是一致的。

當(dāng)然，由于LPR與SOM之間的確切聯(lián)系尚存在某些爭(zhēng)議，且多數(shù)研究表明LPR并不是影響SOM的唯一因素，如Sharifian等[16]的研究顯示SOM患者中變應(yīng)性鼻炎的發(fā)生率要顯著高于對(duì)照組；馬慧敏等[17]研究表明SOM患者外周血漿的白三烯D4、白細(xì)胞介素-6表達(dá)水平顯著高于對(duì)照組，認(rèn)為白三烯D4、白細(xì)胞介素-6作為重要的免疫介質(zhì)參與了SOM的發(fā)生發(fā)展；Eyigor等[18]則發(fā)現(xiàn)P物質(zhì)及血管活性腸肽等神經(jīng)源性炎性物質(zhì)與SOM的發(fā)生有相關(guān)性。同時(shí)由于本研究的病例數(shù)可能偏少，因此后期研究可以通過擴(kuò)大研究樣本量，剔除可能與SOM相關(guān)的免疫、感染以及內(nèi)分泌等相關(guān)的混雜因素進(jìn)行更加確切的研究，更深入一步探討LPR的干預(yù)治療在RSOM治療中所起到的積極作用，這對(duì)我們的臨床工作會(huì)有更好的指導(dǎo)意義。

利益相關(guān)聲明：本文作者聲明不存在任何與本文相關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說(shuō)明：湯智平是本研究的課題設(shè)計(jì)者和臨床研究的執(zhí)行人，完成數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，論文初稿的寫作；吳志明負(fù)責(zé)本課題研究對(duì)象的病例搜集及研究數(shù)據(jù)記錄、整理；李文波承擔(dān)研究對(duì)象的隨訪工作；何暢參與完成本研究涉及的診療操作；劉秀紅完成本研究論文相關(guān)的參考文獻(xiàn)檢索；鄭濤指導(dǎo)本研究課題的方法設(shè)計(jì)及論文寫作，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱。