銀波 鄒立新

摘要：胃癌治療方案的制定受到多種因素的影響，比如腫瘤TNM分期、患者一般狀況、腫瘤組織類型等，隨著臨床不斷研究與探索，高通量技術(shù)獲取的新興數(shù)據(jù)可為胃癌胞內(nèi)信號(hào)通路提供依據(jù)，促進(jìn)了胃癌治療的新進(jìn)展。不過，惡性腫瘤的異質(zhì)性及其高復(fù)發(fā)性所致化療耐藥性依舊是臨床重難點(diǎn)，這就需要尋求新的干預(yù)靶點(diǎn)，并做好正常細(xì)胞的保護(hù)。本文就胃癌分子機(jī)制的研究進(jìn)行了綜述，以便為臨床診治提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞：胃癌;分子機(jī)制;細(xì)胞生物學(xué);靶向治療

【中圖分類號(hào)】 R573 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2022）07--01

胃癌是臨床常見的惡性腫瘤，目前關(guān)于胃癌的發(fā)病機(jī)制有多種學(xué)說，而且證實(shí)其發(fā)生、發(fā)展和多個(gè)細(xì)胞因子、信號(hào)通路有關(guān)，比如炎癥因子（白介素家族、COX-2等）、生長因子及其受體家族（MAPK通路、VEGF、HER等）等。這些細(xì)胞因子或信號(hào)通路參與多個(gè)過程，包括抑制癌細(xì)胞凋亡、促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、調(diào)控周期、血管生成等，基于這些因子的特異性表達(dá)，可作為胃癌靶向治療的腫瘤標(biāo)記物，且一些藥物經(jīng)臨床驗(yàn)證有不錯(cuò)的價(jià)值[1]。為了進(jìn)一步探究胃癌的分子機(jī)制情況，本文就其常見的幾種分子機(jī)制進(jìn)行了如下分析。

1腫瘤新生血管因子

腫瘤細(xì)胞若無新生血管提供其代謝所需物質(zhì)，單純依靠彌散作用供給難以滿足其需求，此時(shí)腫瘤細(xì)胞生長體積難以超過3mm3。但實(shí)際上新生血管的形成為腫瘤血供提供了新的灌注方式，最終導(dǎo)致腫瘤生長體積難以控制。新生血管除了對(duì)腫瘤營養(yǎng)有作用，還是腫瘤細(xì)胞侵襲或轉(zhuǎn)移的重要途徑，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤血行轉(zhuǎn)移和新生血管呈正相關(guān)。從既往研究中看出，腫瘤新生血管因子中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是最為主要的一種，VEGF家族含有7個(gè)成員，而且證實(shí)VEGF是已知細(xì)胞因子中對(duì)腫瘤血管生成作用最強(qiáng)的一類因子。通過對(duì)早期胃癌、進(jìn)展期胃癌研究可知，VEGF陽性者與陰性者比較，腫瘤體積更大、浸潤程度更深、轉(zhuǎn)移程度更高，且生存期更短、臨床分期也更晚，同時(shí)VEGF表達(dá)水平也可作為胃癌預(yù)后及有無肝轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素[2]。此外，胃癌患者體內(nèi)，除了腫瘤局部有VEGF高表達(dá)，在其外周血也有高水平，說明其與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移水平、血管生成水平等也有關(guān)。

2表皮生長因子

人表皮生長因子受體（HER）包括四種同源受體，研究最多的是HER1，即表皮生長因子受體（EGFR）。EGFR在各類上皮細(xì)胞細(xì)胞膜上廣泛分布，而目前已知的EGFR配體也較多，比如雙調(diào)蛋白、表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-α等。EGFR活化是一個(gè)比較復(fù)雜的過程，首先是其配體和EGFR結(jié)合，形成二聚體;然后，激活酪氨酸激酶區(qū)，結(jié)合ATP分子，促進(jìn)受體磷酸化;最后，識(shí)別SH2蛋白底物酶，促使信號(hào)進(jìn)入細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌組織中EGFR存在高表達(dá)水平，但在非癌變的胃黏膜組織中幾乎難以檢出。EGFR表達(dá)和胃癌預(yù)后及其臨床病理特征之間相關(guān)，比如有研究中發(fā)現(xiàn)，年齡、分化程度及分級(jí)可能是胃癌EGFR高表達(dá)的因素，且表達(dá)程度越高則預(yù)后可能越差。EGFR雖然是多條腫瘤通路共有的上游結(jié)點(diǎn)因子，但其在胃癌組織中的高表達(dá)現(xiàn)象比較明確，為此有大量學(xué)者針對(duì)其進(jìn)行了EGFR靶向藥物的研發(fā)，包括EGFR單胞外區(qū)域競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑、小分子激酶活性抑制劑。比如西妥昔單抗為代表，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制EGFR與其天然配合的結(jié)合，從而抑制下游通路激活，誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡[3]。

3絲裂原活化蛋白激酶

絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）作為一種胞內(nèi)的蘇氨酸蛋白激酶，其激活途徑相對(duì)保守，經(jīng)胞內(nèi)細(xì)胞外刺激后，需三級(jí)酶聯(lián)級(jí)聯(lián)激活，其嚴(yán)格按照MAPK激酶激酶（MAPKKK）→MAPKK→MAPK順序磷酸化。MAPK通路可介導(dǎo)多種腫瘤生物學(xué)功能，比如細(xì)胞的分化、增殖、血管生成、凋亡抑制及其轉(zhuǎn)移等，而且通路中含有多種激酶表達(dá)異常。研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌患者體內(nèi)MAPK通路中可檢出Ras、Mek69等表達(dá)異常，其中Ras基因是常見的癌基因家族，能激活多條信號(hào)通路，比如MAPK通路。此外，隨著研究深入，發(fā)現(xiàn)MAPK還有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化及生存等多種生物學(xué)活性，可參與細(xì)胞周期調(diào)控。臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過抑制MAPK通路可減少腫瘤細(xì)胞的增值，促進(jìn)細(xì)胞周期停滯于G1期而不僅進(jìn)入S期，若過度活化該通路，可促進(jìn)細(xì)胞分裂加速，最終強(qiáng)化其增殖，加速病情的惡化。

4間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子

間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子（MET）位于細(xì)胞膜，涉及三個(gè)功能區(qū)域，包括細(xì)胞內(nèi)功能區(qū)域、跨膜區(qū)域及外信號(hào)區(qū)域，其蛋白含有和Src酪氨酸激酶家族相似的功能結(jié)構(gòu)，而且其信號(hào)傳導(dǎo)通路也相似。有研究中指出胃癌體內(nèi)MET陽性檢出率為20～70%，而消化道腫瘤中MET基因擴(kuò)增在胃癌中多見，其擴(kuò)增水平、蛋白高表達(dá)和胃癌浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期等相關(guān)。不過，目前胃癌研究中MET是相對(duì)比較新穎的范疇，其相關(guān)的靶向藥物大多數(shù)處于臨床試驗(yàn)階段，比如其單克隆抗體與小分子抑制劑，而且單克隆抗體進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)因未發(fā)現(xiàn)明顯的獲益，被迫中止。小分子抑制劑在Ⅰ期或Ⅱ期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有一定的應(yīng)用前景，但還需在以后的研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。

5結(jié)語

胃癌在我國發(fā)病率較高，在男性全身惡性腫瘤中高居第二位，而女性中則第四位，而早期診斷與治療，除了可提高胃癌治療效果，還能延長患者的生存時(shí)間。胃癌發(fā)病機(jī)制并無統(tǒng)一定論，是多因素作用的結(jié)果，但其發(fā)生、發(fā)展過程并非無跡可尋，往往涉及多種分子機(jī)制，比如主要信號(hào)通路的激活、相關(guān)基因突變或異常表達(dá)，以及microRNA異常調(diào)控等。通過研究胃癌分子機(jī)制，可為靶向藥物的研發(fā)提供新的思路，從而為臨床治療胃癌提供新的方向。雖然目前關(guān)于胃癌分子機(jī)制的研究較多，且相應(yīng)的靶向藥物也不斷出現(xiàn)，但其探索永無止境，還需不斷拓展，才能為進(jìn)一步治療胃癌提供更廣闊的的前景。

參考文獻(xiàn)：

[1]張穎，邱漢波，侯恩存，等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)-分子對(duì)接研究益氣逐淤湯針對(duì)胃癌的作用機(jī)制[J].世界中醫(yī)藥，2021，16（23）：3484-3490.

[2]劉艷鳳，苗夢(mèng)媛，毛偉征.胃癌發(fā)病分子機(jī)制及靶向治療研究新進(jìn)展[J].解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2019，37（4）：189-190.

[3]馬海軍，國麟祺，何其勇.胃癌的分子機(jī)制及靶向診斷的最新研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代養(yǎng)生（下半月版），2019（3）：43-44.

通訊作者：鄒立新。