荊 鳳，何夢雪，胡 雁

復旦大學護理學院，上海200032

用藥安全是關乎病人生命健康的重要問題。用藥錯誤(medication error，ME)是指藥品在臨床使用及管理全過程中出現(xiàn)的、任何可以防范的用藥疏失，這些疏失可導致病人發(fā)生潛在的或直接的損害[1]。有研究表明，用藥錯誤主要存在于醫(yī)生、護士、藥師及病人4個方面，分別占49.31%、40.04%、9.45%、1.20%[2]。兒科用藥的復雜性、兒科專用劑型的缺乏、兒童溝通認知的局限性均增加了患兒發(fā)生用藥錯誤的風險[3]；同時，兒童組織器官尚未成熟，藥物代謝清除能力有限，用藥錯誤導致的危害性更大[4]。因此，積極防范、保障兒童用藥安全至關重要。臨床實踐指南是指導臨床醫(yī)護人員做出決策和進行臨床實踐的重要證據(jù)[5]，其質(zhì)量對于支持醫(yī)護人員做出正確臨床決策具有重要意義。因此，本研究采用國際通用的臨床指南研究與評價的質(zhì)量評估工具AGREE Ⅱ(Appraisal of Guildlines for Research & Evaluation Ⅱ)對國內(nèi)外兒童用藥安全相關指南進行評價，以期為兒童用藥安全指南制定者和臨床實踐者提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以中文檢索詞“藥物/藥品/用藥/給藥”“錯誤/差錯/安全/不良事件”“兒科/兒童/患兒”“指南/共識/規(guī)范/意見/聲明/政策”系統(tǒng)地檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(China Biology Medicine,CBM)、中國知網(wǎng)(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Database)、維普數(shù)據(jù)庫和醫(yī)脈通指南網(wǎng)站；以英文檢索詞“medicine/medication/drug*”“error*/safe*/ADE/adverse event*”“child*/pediatr*/pediatr*”“guide/guideline/consensus/best practice/recommended practice/handbook/policy”檢索PubMed、EMbase、CINAHL數(shù)據(jù)庫及英國國家衛(wèi)生和臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)、病人安全網(wǎng)絡(Patient Safety Network)、美國國家用藥錯誤報告和預防協(xié)調(diào)委員會(National Coordinating Council for the Medication Error Reporting and Prevention，NCCMERP)、加拿大醫(yī)學協(xié)會信息庫臨床實踐指南(CMA Infobase Clinical Practice Guidelines)、安全用藥實踐協(xié)會(Institute for Safe Medication Practices，ISMP)指南網(wǎng)站及相關學會和行業(yè)機構網(wǎng)站。檢索時限為2015年1月—2020年12月。

1.2 納入及排除標準

納入標準:①語種為中文或英文；②國內(nèi)外公開發(fā)表的兒童用藥安全指南或指南中包含兒童用藥安全相關的內(nèi)容；③指南的目標人群全部或部分是兒童(年齡>28 d且≤18歲)；④發(fā)表或更新時間為2015年1月—2020年12月；⑤適用于醫(yī)療衛(wèi)生保健機構。排除標準：①翻譯或重復收錄的指南；②無法獲得全文；③指南的摘要、解讀或應用；④單種藥物的用藥安全。指南納入的原則為循證指南優(yōu)先，國內(nèi)指南優(yōu)先，近3年發(fā)布的指南優(yōu)先。

1.3 文獻篩選與信息提取

由2名經(jīng)過系統(tǒng)培訓的研究人員按照納入、排除標準獨立篩選文獻，采用Excel表格提取信息，包括指南名稱、指南類型、發(fā)布國家/地區(qū)、發(fā)布機構、發(fā)布平臺、目標人群及使用人群。

1.4 指南質(zhì)量的評價方法

由2名經(jīng)過系統(tǒng)培訓的評價員獨立評價；如有爭議，與第三方(博士、教授、循證護理學專家)進行協(xié)商評定。采用AGREE Ⅱ進行方法學和報告質(zhì)量評價[6-7]，包括范圍和目的、參與人員、嚴謹性、清晰性、應用性和編輯獨立性6個領域，共23個條目。①評分細則：采用7分制評分法，每個條目為1～7分，完全符合計7分，完全不符合計1分；②評分一致性：采用組內(nèi)一致性表示；③AGREE Ⅱ標準化百分比：某一領域標準化得分(%)=(每個領域?qū)嶋H總分-可能最低分)/(每個領域可能最高分-可能最低分)×100%，其中，每個領域?qū)嶋H總分為每名評價人員對該領域所有條目分數(shù)之和，每個領域可能最低分=1(完全不符合)×條目數(shù)×2(評價人數(shù))，每個領域可能最高分=7(完全符合)×條目數(shù)×2(評價人數(shù))，比值越大，符合程度越高；④AGREE Ⅱ評估體系對指南的推薦強度：所有領域標準化百分比均≥60%，直接推薦(A級)；標準化得分≥30%的領域數(shù)≥3個，但有<60%的領域，則需修改完善后推薦(B級)，≥3個領域的標準化百分比≤30%，不予以推薦(C級)[8]。

1.5 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 24.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。2名評價人員的評價結(jié)果一致性檢驗采用組內(nèi)相關系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)[9]，當ICC≥0.75時表示一致性較好，當ICC為0.40～<0.75時表示一致性一般，當ICC<0.40表示一致性較差。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

共納入16篇文獻[10-25]，文獻篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入指南的基本特征

本研究共納入16篇指南，分別來自中國、美國、英國、歐洲和新西蘭；最早的發(fā)布于2015年，最新的發(fā)布于2020年。其中，有2篇[11,13]是循證指南，13篇[10,12,14-21,23-25]是共識性指南，1篇[22]是政策性指南；7篇[10,14-16,18-19,23]指南刊登在學術期刊上，9篇[11-13,17,20-22,24-25]指南發(fā)布于相關的網(wǎng)站；1篇[18]只適用于兒童，其余均適用于成人和兒童。納入指南涵蓋的用藥安全相關主題豐富，包括給藥錯誤、靜脈用藥安全、管制藥品安全、化療和生物治療安全、條碼技術、電子信息技術、藥品說明書、自動分藥柜、智能輸液泵等。納入指南的基本信息詳見表1。

表1 納入指南的基本信息

2.3 評價結(jié)果的一致性檢驗(見表2)

表2 納入指南評價者間ICC檢驗結(jié)果

2.4 納入指南質(zhì)量評價

2.4.1 納入指南總體質(zhì)量評價結(jié)果(見表3)

表3 納入指南的質(zhì)量評價結(jié)果

2.4.2 指南的范圍和目的

該領域的標準化得分均值最高，為82.47%，其中指南6[21]和指南13[12]對指南的總目的、涵蓋的衛(wèi)生問題和目標人群描述不夠清楚。所有指南相較于使用人群而言，對目標人群的描述較為欠缺。只有NICE機構發(fā)布的2篇循證指南[11,13]按照PICO原則清晰地描述了所覆蓋的衛(wèi)生問題，其余指南雖然沒有清楚地說明PICO，但是從背景介紹中可以找到其涉及的衛(wèi)生問題。

2.4.3 指南制定的參與人員

該領域標準化得分均值為50.70%，只有3篇指南7[11，13，22]的標準化得分>60%。在指南制定成員方面，絕大部分指南都公布了指南制定小組成員的名單以及各自的研究領域等，其中5篇指南[12，15-17]的制定小組成員大多為本領域的專家，未能體現(xiàn)出多學科合作性，且1篇指南[21]未介紹指南制定的專家組成員。除了3篇指南[20-21，24]，其余指南均較明確地界定了目標用戶。但僅有2篇指南[11，13]考慮了目標人群的觀點和偏好。在此領域做得較好的是NICE機構，他們不僅有專業(yè)的指南制作團隊，還會通過各種問卷調(diào)查和大型網(wǎng)絡調(diào)查來獲取目標人群的現(xiàn)狀和需求。

2.4.4 指南制定的嚴謹性

該領域為指南評價的核心部分，但是各指南在該領域的標準化得分均值最低，僅為17.97%。有2篇循證指南[11,13]制定的方法學嚴謹性較好，分別為90.63%和91.67%，但是在推薦意見和證據(jù)之間的聯(lián)系方面稍有不足。其余指南的嚴謹性較差，均未描述檢索證據(jù)的方法、證據(jù)的篩選標準及證據(jù)或證據(jù)體的質(zhì)量等。其中，2篇指南[15，24]簡單介紹了形成推薦意見的方法，主要是專家共識法；5篇指南[13，16，22，24-25]在部分推薦意見中考慮了健康獲益、副作用或風險；所有的指南推薦意見和關鍵證據(jù)之間的聯(lián)系都不夠清晰，僅有少部分在推薦意見之后有簡單的說明或參考文獻；3篇指南[10，16，25]有提及接受專家外審，但是并沒有詳細描述外審專家情況及外審的過程；5篇指南[10，12，16，20，22]僅簡單提及指南的更新或修訂情況，2篇指南[15，25]有詳細描述指南的更新程序。

2.4.5 指南的清晰性

該領域的標準化得分均值為65.97%，所有指南的推薦意見均較明確，關鍵性的推薦意見均容易識別。得分較低的條目是“針對某一情況或衛(wèi)生問題不同的選擇”，多數(shù)指南未對此進行描述，僅5篇指南[10-11，13，18，25]的部分推薦意見說明會根據(jù)不同情境或健康問題給出選擇。

2.4.6 指南的應用性

該領域的標準化得分均值為23.44%。僅2篇指南[11，13]在附件中較為詳細地描述了指南應用過程中可能的促進因素、障礙因素、推薦意見實施時的潛在資源投入及審查標準。3篇指南[13，16，22]提供了實踐建議或工具，如評估量表、流程圖、案例分析等。

2.4.7 指南編輯的獨立性

該領域的標準化得分均值為64.58%。其中，3篇指南[12，17，21]未報告指南撰寫資助情況及制定小組成員的利益沖突。

3 討論

3.1 國內(nèi)外兒童用藥安全相關指南的總體質(zhì)量一般

本研究采用AGREE Ⅱ工具對國內(nèi)外兒童用藥安全相關指南進行評價，結(jié)果顯示，只有NICE機構發(fā)布的2篇指南[11,13]各個領域的標準化得分均>60%，評價質(zhì)量較好，推薦級別為A級。美國急診科護士協(xié)會、新西蘭護士組織和美國安全用藥實踐協(xié)會發(fā)布的3篇指南[12,17,21]質(zhì)量較差，主要問題是指南制定過程不夠公開、透明，缺乏方法學部分的闡述。因此，在嚴謹性、應用性和獨立性等方面較欠缺，推薦意見極有可能存在偏差。其余指南的整體質(zhì)量一般，需要修改完善部分領域后推薦。2017年11月，AGREE Ⅱ研究團隊對6個領域標準化得分進行了補充解釋[7]：研究者可以通過專家和利益相關者共同商討確定指南評價的優(yōu)先領域，還可以對各個領域賦予適當?shù)臋嘀豙26]。有研究表明，在評價指南的總體質(zhì)量時，AGREE Ⅱ用戶會重點考慮指南制定的嚴謹性(領域3)和編輯的獨立性(領域6)[27]。本研究中16篇指南在嚴謹性領域的標準化得分最低，主要原因是未詳細說明證據(jù)的檢索方法及檢索策略、未闡述文獻質(zhì)量評價的工具或標準、形成推薦意見的過程不透明，從而影響了指南的權威性。需要注意的是，限于指南的篇幅問題，在多數(shù)指南中只有推薦意見，方法學部分可能被總結(jié)在1篇獨立的技術報告或方法學手冊里[28]，也可能并未發(fā)布。因此，在指南的正文中需闡述方法學部分或注明方法學文件的位置，以保證指南的嚴謹性。利益沖突是產(chǎn)生偏見最常見的原因[29]，指南制作過程中可能會受到來自相關領域有利益關系的機構贊助，例如資金和會務支持等，指南中應明確聲明指南制定成員與贊助機構之間的利益關系。本研究中有3篇[12,17,21]指南無相關利益聲明，所以，無法判斷指南編輯的獨立性，從而降低了指南的可信度[30]。

3.2 應重視兒童用藥安全領域的臨床研究

本研究納入的16篇指南中，有13篇[10,12,14-21,23-25]是共識性指南，且國內(nèi)指南均為專家共識性指南。共識性指南缺乏嚴謹?shù)姆椒▽W指導，質(zhì)量參差不齊，推薦等級較低，對臨床實踐的指導意義也有限。高質(zhì)量的臨床研究是循證指南的基礎，其研究質(zhì)量直接影響指南及其推薦意見的質(zhì)量等級和最終的推薦等級。鑒于兒科人群及其用藥的特殊性，兒童用藥安全的高質(zhì)量臨床試驗數(shù)量較少。因此，推薦意見多基于專家共識。值得注意的是，目前已有越來越多學者使用設計嚴謹?shù)呐R床研究探討保障兒童用藥安全措施的有效性。以主題中的電子信息技術為例，Prgomet等[31]納入了20項隨機對照試驗或臨床對照試驗進行系統(tǒng)評價，其中兒童亞組4項研究的Meta分析顯示，與紙質(zhì)醫(yī)囑相比，電子處方系統(tǒng)顯著降低了重癥監(jiān)護室醫(yī)囑錯誤率。此外，Siebert等[32]設計了一項多中心交叉設計隨機對照試驗，以探索某手機應用程序?qū)档湍M兒童心肺復蘇期間用藥錯誤和給藥及時性的效果，結(jié)果顯示，與常規(guī)相比，手機應用程序顯著降低了68%的用藥錯誤，同時降低了急救藥物制備時間及給藥時間。這些研究均為兒童用藥安全循證實踐指南提供了證據(jù)基礎。但即使如此，與成人相比，兒童用藥安全臨床研究的數(shù)量和質(zhì)量均存在不足。因此，今后應加強對兒童用藥安全領域高質(zhì)量臨床研究的重視，為未來指南提供更多可信、可靠的臨床證據(jù)；同時共識及指南制定者也應盡可能全面、系統(tǒng)地納入高質(zhì)量臨床研究，以提高推薦意見的證據(jù)質(zhì)量等級。

3.3 應針對專業(yè)共識性指南編制質(zhì)量評估工具

共識類指南，又稱“專業(yè)共識”，指一組同一領域的專家對所在領域的臨床問題所達成的一致意見，往往以共識類指南的形式公開發(fā)表或發(fā)布[28]。當亟待解決的臨床領域缺乏高質(zhì)量的研究證據(jù)，或者已有證據(jù)尚不全面，可以采納經(jīng)過評價的專業(yè)共識作為暫時的決策依據(jù)?；诙嘣髁x的哲學觀，Joanna Briggs Institute(JBI)循證衛(wèi)生保健中心認為證據(jù)具有多元性，肯定專業(yè)共識在衛(wèi)生保健決策中的意義，并開發(fā)了澳大利亞JBI循證衛(wèi)生保健中心對意見和共識類文章的真實性評價工具[28]。但是該工具主要針對共識內(nèi)容的真實性進行評價，并未評估其方法學質(zhì)量。此外，該工具采用“是”“否”“不清楚”“不適用”對每個項目進行判斷，難以量化，較難客觀評價專業(yè)共識的質(zhì)量。目前，臨床實踐指南研究與評價國際工作組的指南研究與評價工具AGREE Ⅱ已廣泛用于評價指南/共識的方法學質(zhì)量。例如2021年國家癌癥中心、國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心等聯(lián)合發(fā)布的多個癌癥篩查指南及共識質(zhì)量評價文章中，均使用AGREE Ⅱ?qū)ρC指南和共識進行方法學質(zhì)量評價；其中根據(jù)AGREE Ⅱ評價共識時部分領域標準化分值顯著較低，甚至為0，尤其是嚴謹性和清晰性[33-35]，與本研究結(jié)果一致。由于缺乏專業(yè)共識類指南的質(zhì)量評估工具，很難判斷這一結(jié)果是專業(yè)共識類指南的偏低質(zhì)量、還是AGREE Ⅱ用于共識評價的不匹配、不適宜所致。專業(yè)共識類指南的方法學與循證指南存在著明顯差異。因此，應針對專業(yè)共識類指南，編制可信、可靠、適宜、可行的質(zhì)量評價工具。

4 小結(jié)

本研究結(jié)果顯示，目前最新的國內(nèi)外兒童用藥安全相關指南總體質(zhì)量一般，以共識性指南為主，尤其在制定的嚴謹性和應用性方面較欠缺，需要不同程度的完善。應重視兒童用藥安全領域高質(zhì)量臨床研究，提升證據(jù)質(zhì)量等級和推薦等級。應致力于編制專業(yè)共識類指南的質(zhì)量評價工具。本研究存在一定局限性：①未能在評價前確定AGREE Ⅱ6個領域的優(yōu)先順序和權重;②僅有2名評價員對指南完成獨立質(zhì)量評估;③僅納入了2015年—2020年發(fā)布的最新中英文指南。此外，由于本研究納入的大部分指南來自國外、未經(jīng)過本土化改編，由于文化、經(jīng)濟、社會、制度等因素，其適宜性和可行性值得商榷。建議臨床醫(yī)務人員基于指南，結(jié)合我國臨床情景、專業(yè)判斷和病人意愿，篩選出可行、適宜、臨床需要的證據(jù)，以構建我國兒童用藥安全實施方案，保障兒童用藥安全。