周子瑜，徐世琴，沈曉鳳

[南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院(南京市婦幼保健院)麻醉科，南京 210004]

硬膜外分娩鎮(zhèn)痛在很大程度上消除產(chǎn)婦在分娩過程中的宮縮痛和不良心理因素。研究指出，接受硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的產(chǎn)婦在分娩過程中體溫不斷升高，出現(xiàn)發(fā)燒的癥狀，被稱為硬膜外相關(guān)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱(epidural-related maternal fever,ERMF)。目前產(chǎn)時(shí)發(fā)熱尚未無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，通常界定為≥37.5℃或≥38℃[1]。產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的發(fā)生率在不同研究中有較大差異，Sultan等研究指出接受硬膜外鎮(zhèn)痛產(chǎn)婦的產(chǎn)時(shí)發(fā)熱率約為1.6%～46.3%，未接受硬膜外鎮(zhèn)痛產(chǎn)婦的產(chǎn)時(shí)發(fā)熱率約為0%～26.2%[2]。產(chǎn)時(shí)發(fā)熱可引起一些不良母嬰結(jié)局，如器械助產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、胎兒死亡及新生兒敗血癥率升高[3-4]，因此臨床上應(yīng)盡量減少產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的發(fā)生。本文回顧分析了與硬膜外相關(guān)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱有關(guān)的可能因素以及產(chǎn)時(shí)發(fā)熱對(duì)母嬰的影響。

1 硬膜外相關(guān)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的可能機(jī)制

1.1 感染性炎癥 在傳統(tǒng)認(rèn)知中，發(fā)熱似乎與感染有關(guān)。目前硬膜外鎮(zhèn)痛對(duì)產(chǎn)程的影響仍不明確，部分學(xué)者提出接受硬膜外鎮(zhèn)痛產(chǎn)婦的產(chǎn)程縮短[5]。另一部分學(xué)者認(rèn)為選擇硬膜外鎮(zhèn)痛產(chǎn)婦的產(chǎn)程時(shí)間可能更長(zhǎng)[6]，這可能增加破膜到胎兒娩出時(shí)間、陰道檢查次數(shù)、縮宮素使用率及其他產(chǎn)科干預(yù)頻率，從而增加感染風(fēng)險(xiǎn)[7]。感染性炎癥是指病原微生物進(jìn)入宮腔形成羊水、胎盤、羊膜及絨毛膜等部位的感染。Sharma等[8]進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果表明與空白對(duì)照相比，預(yù)防性使用抗生素沒有降低產(chǎn)時(shí)發(fā)熱率。并且，產(chǎn)時(shí)發(fā)熱產(chǎn)婦的胎盤組織學(xué)培養(yǎng)缺乏病原微生物證據(jù)[9-10]。這些都提示感染性炎癥可能不是產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的主要因素之一。

1.2 非感染性炎癥 病原學(xué)證據(jù)的缺乏提示產(chǎn)時(shí)發(fā)熱可能是一種非感染性炎癥。非感染性炎癥指在沒有病原體存在而由組織損傷后釋放的內(nèi)源性因子(如IL-6等)驅(qū)動(dòng)炎癥反應(yīng)的過程。Chen等[11]隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，與未發(fā)熱的產(chǎn)婦相比，處于產(chǎn)時(shí)發(fā)熱產(chǎn)婦血清中的炎癥因子，如白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)水平較高。IL-6及TNF-α是免疫及炎癥反應(yīng)過程中的重要組成部分[12]。這些炎癥因子可能與產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的關(guān)系十分密切。為論證這個(gè)觀點(diǎn)，Segal等[13]在懷孕大鼠體內(nèi)注射IL-6，誘導(dǎo)類似產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的非感染性體溫升高。產(chǎn)婦入院時(shí)血清中較高IL-6值與發(fā)熱風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[14]。這些研究都提示非感染性炎癥可能是產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的基礎(chǔ)。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素可將產(chǎn)時(shí)發(fā)熱率從21.8%降至2.0%，但可能增加新生兒菌血癥發(fā)生率[15]。這項(xiàng)研究提示產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的非感染性炎癥的機(jī)制。此外，Chai等[16]研究發(fā)現(xiàn)，較低的淋巴細(xì)胞基礎(chǔ)值與產(chǎn)時(shí)發(fā)熱風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

1.3 麻醉藥物

1.3.1 局麻藥 局麻藥在硬膜外分娩鎮(zhèn)痛中的使用十分普遍，局麻藥也是產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的可能因素之一。一項(xiàng)研究將人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVECs)和胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞(TBs)置于羅哌卡因溶液中浸潤(rùn)，發(fā)現(xiàn)羅哌卡因不僅可通過多種途徑來誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡，還可增加兩種細(xì)胞中IL-6、IL-8及PGE2(prostaglandin E2，前列腺素E2)的釋放[17]。IL-6和IL-8與產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的關(guān)系十分密切，這一研究進(jìn)一步提示了非感染性炎癥的假說。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)，布比卡因可促進(jìn)線粒體損傷從而誘發(fā)炎癥反應(yīng)，引起炎癥因子的升高；同時(shí)抑制IL-1受體拮抗劑[anti-pyrogenic cytokine interleukin(IL)-1 receptor antagonist，IL-1ra]來促進(jìn)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的發(fā)生[18]。局麻藥濃度也是影響產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的一個(gè)因素。曹家剛等隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，分娩鎮(zhèn)痛時(shí)使用較低濃度羅哌卡因(0.075%)可產(chǎn)生較低的產(chǎn)時(shí)發(fā)熱率(10.0%)[19]。這可能是因較低濃度局麻藥對(duì)體溫中樞影響及對(duì)細(xì)胞損傷的程度較輕。

1.3.2 阿片類藥物 阿片類藥物通常作為鎮(zhèn)痛方案中局麻藥的佐劑來使用。阿片類藥物可能對(duì)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱有一定的影響。Negishi等[20]在志愿者中注射IL-2誘導(dǎo)發(fā)熱的狀態(tài)，并靜脈給予芬太尼觀察對(duì)體溫的影響，結(jié)果顯示與空白對(duì)照組相比，芬太尼降低了發(fā)熱率。但Jeffrey等研究使用納布啡進(jìn)行靜脈分娩鎮(zhèn)痛時(shí)未觀察到與Negishi相似的結(jié)果,他們的結(jié)果提示使用納布啡既沒有增加也沒有降低產(chǎn)時(shí)發(fā)熱率[21]。這兩項(xiàng)研究均未表現(xiàn)出對(duì)發(fā)熱的誘導(dǎo)作用，可能與全身靜脈給藥方式相關(guān)。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，與硬膜外分娩鎮(zhèn)痛相比，全身靜脈使用瑞芬太尼對(duì)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的影響更小[22]。另一方面，Tian等[23]使用舒芬太尼進(jìn)行連續(xù)蛛網(wǎng)膜下腔麻醉增加了產(chǎn)時(shí)發(fā)熱率。這些研究結(jié)果表明，阿片類藥物的不同給藥方式可能對(duì)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱有不同的影響，即椎管內(nèi)用藥可能增加產(chǎn)時(shí)發(fā)熱率，而靜脈用藥可能對(duì)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱無誘導(dǎo)作用，具體機(jī)制仍不明確，未來仍需大量研究來討論這個(gè)問題。

1.3.3 其他藥物 一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，靜注硫酸鎂可降低產(chǎn)時(shí)發(fā)熱率[24]?？赡軝C(jī)制為硫酸鎂通過體溫中樞及抑制炎癥反應(yīng)降低溫度。同時(shí)，右美托嘧啶可降低產(chǎn)時(shí)發(fā)熱率[25]。右美托嘧啶是一類α腎上腺素受體激動(dòng)劑，由于其具有良好的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用被廣泛用于產(chǎn)科麻醉。目前研究表明，右美托嘧啶的降溫作用可能與α-2腎上腺素受體及c-Jun N-末端激酶相關(guān)。

1.4 體溫中樞的調(diào)節(jié) 人體的溫度調(diào)節(jié)主要由下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞控制。皮膚和脊髓的熱感受器向下丘腦傳入信號(hào)。傳統(tǒng)認(rèn)知下，人體在硬膜外鎮(zhèn)痛后阻滯平面以下皮膚血管擴(kuò)張，從而引起機(jī)體體溫下降。然而，產(chǎn)婦在接受硬膜外分娩鎮(zhèn)痛后體溫往往會(huì)逐漸上升。這表明硬膜外分娩鎮(zhèn)痛可能對(duì)產(chǎn)婦的體溫調(diào)節(jié)有一定的影響。分娩時(shí)的宮縮痛可引起產(chǎn)婦過度換氣從而通過肺散發(fā)多余熱量[26]，分娩鎮(zhèn)痛通過阻斷交感神經(jīng)抑制了這一過程，從而引起熱量的聚集。同時(shí)硬膜外鎮(zhèn)痛通過抑制交感神經(jīng)提高了出汗閾值。硬膜外鎮(zhèn)痛可通過腎上腺素受體引起阻滯平面以下血管擴(kuò)張，引起熱量散失，從而導(dǎo)致阻滯平面以上代償性血管收縮，減少熱量的散失。此外，硬膜外鎮(zhèn)痛可能影響到體溫調(diào)節(jié)中樞的“調(diào)定點(diǎn)”，從而影響體溫。白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等炎癥因子為機(jī)體中常見的致熱源，它們可能影響機(jī)體體溫中樞的“調(diào)定點(diǎn)”，從而影響體溫[27]。而硬膜外鎮(zhèn)痛可促進(jìn)炎癥因子的增加[19]。在臨床上，接受硬膜外鎮(zhèn)痛的剖宮產(chǎn)患者或非產(chǎn)科患者并未出現(xiàn)這種特殊現(xiàn)象。關(guān)于硬膜外鎮(zhèn)痛對(duì)體溫中樞影響的具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

1.5 硬膜外穿刺技術(shù) 硬膜外穿刺屬于創(chuàng)傷，可能激發(fā)機(jī)體的炎癥反應(yīng)，引起機(jī)體炎癥因子水平上調(diào)，參與產(chǎn)程后期的體溫上升。然而尚缺乏較高質(zhì)量的研究，未來研究應(yīng)重點(diǎn)討論硬膜外穿刺是否引發(fā)機(jī)體的炎癥反應(yīng)及炎癥反應(yīng)程度。

2 產(chǎn)時(shí)發(fā)熱對(duì)母嬰的影響

2.1 對(duì)產(chǎn)婦的影響 產(chǎn)婦出現(xiàn)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱時(shí)，可引起心率增快、氧耗增多等基礎(chǔ)代謝率升高的表現(xiàn)，導(dǎo)致體內(nèi)酸性代謝產(chǎn)物增加，使產(chǎn)婦易產(chǎn)生酸堿代謝失衡及電解質(zhì)紊亂等不良表現(xiàn)。因此，為保護(hù)胎兒免受宮內(nèi)不良環(huán)境的影響，產(chǎn)科醫(yī)生往往會(huì)增加器械助產(chǎn)及剖宮產(chǎn)率，以盡快終止妊娠[28]。此外，產(chǎn)時(shí)發(fā)熱很難與感染引起的發(fā)熱鑒別，因此可對(duì)正常的產(chǎn)程管理造成困難，引起抗生素的使用率及一些相關(guān)檢查的增加，導(dǎo)致不必要的醫(yī)療成本增高[3]。

2.2 對(duì)胎兒及新生兒的影響 產(chǎn)婦在分娩時(shí)溫度不斷升高，胎兒在宮腔內(nèi)易受熱量傳遞的影響，出現(xiàn)體溫升高。易引起胎心率加快，胎兒血供中的氧含量逐漸減少，甚至胎兒窘迫。很多研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)時(shí)發(fā)熱與新生兒出生后Apgar評(píng)分降低、新生兒敗血癥、早發(fā)性新生兒癲癇及入住新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(Neonatal Intensive Care Center,NICU)率升高等不良結(jié)局相關(guān)[3,29-30]。Segal等將IL-6注入孕鼠中建立非感染性產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的模型，發(fā)現(xiàn)出生后仔鼠的大腦重要學(xué)習(xí)區(qū)的小膠質(zhì)細(xì)胞的激活顯著增加，且大腦區(qū)域更易發(fā)炎[13]，提示產(chǎn)時(shí)發(fā)熱可能導(dǎo)致胎兒腦損傷。一項(xiàng)薈萃分析佐證了這個(gè)觀點(diǎn)[29]，產(chǎn)時(shí)發(fā)熱和新生兒神經(jīng)系統(tǒng)不良結(jié)局顯著相關(guān)。因此，對(duì)于產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的早期診治有著極強(qiáng)的必要性。

3 總結(jié)與展望

產(chǎn)時(shí)發(fā)熱會(huì)引發(fā)母嬰的眾多不良結(jié)局，值得醫(yī)務(wù)人員的重視。臨床上應(yīng)對(duì)此進(jìn)行積極有效的處理以免對(duì)母嬰造成不良影響，如物理降溫、針對(duì)具體原因進(jìn)行降溫等。目前產(chǎn)時(shí)發(fā)熱病因不明確，產(chǎn)時(shí)發(fā)熱機(jī)制普遍的觀點(diǎn)包括感染性炎癥、非感染性炎癥、麻醉藥物的作用、體溫中樞的調(diào)節(jié)及硬膜外穿刺技術(shù)等。目前研究表明，非感染性炎癥可能是產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的主要因素，然而這缺乏更高質(zhì)量的證據(jù)支持。結(jié)合目前的研究與報(bào)道，未來的研究應(yīng)針對(duì)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的機(jī)制、如何對(duì)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)、如何保護(hù)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的母嬰免于不良結(jié)局等方面進(jìn)行重點(diǎn)研究探討。