奚麗華，張紅霞，黃惠珍

上海市民政第二精神衛(wèi)生中心精神科1、護理部2，上海 201319

隨著生活節(jié)奏的加快和生活壓力的增加，精神性疾病的發(fā)病率逐年升高，已成為威脅人們身心健康的重要公共衛(wèi)生問題之一[1]。精神性疾病的發(fā)生與心理、社會環(huán)境等多種因素有關，主要表現(xiàn)為程度不同的情感、認知、意志及行為異?；蛘系K，與致病因素引發(fā)的大腦功能異常密切相關[2]。長期服用抗精神病藥物來控制病情仍是該類疾病的主要治療手段。氯氮平是二苯二氮雜卓類抗精神病藥物的一種，具有強大的鎮(zhèn)靜催眠作用，常應用于慢性、難治性精神分裂癥的治療[3]。但大量臨床實踐發(fā)現(xiàn)，相較于其他非典型抗精神病類藥物，氯氮平引起心律失常等心臟不良反應的發(fā)生率更高，部分嚴重心律失常甚至會威脅患者生命安全[4]。因此，本研究以精神性疾病患者為對象，探討氯氮平運在精神性疾病時出現(xiàn)的心臟不良反應發(fā)生情況及危險因素，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018 年6 月至2020年6月上海市民政第二精神衛(wèi)生中心收治的180 例精神性疾病患者的臨床診治資料，所有患者均采用氯氮平治療，根據(jù)患者是否發(fā)生心臟不良反應分為發(fā)生組31 例和非發(fā)生組149 例。兩組患者的性別、年齡、吸煙、糖尿病及高血壓發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究均獲得醫(yī)院倫理委員會批準，患者及家屬均簽署同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例（%）]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例（%）]

組別例數(shù)性別年齡(歲)病程(年)吸煙糖尿病高血壓疾病類型男女發(fā)生組非發(fā)生組t/χ2值P值31 149 24(54.84)76(51.01)17(54.84)73(48.99)1.692 0.532 32.59±7.18 33.78±9.93 0.958 0.561 2.76±0.64 2.79±0.66 1.537 0.812 19(61.29)85(57.05)0.189 0.663 15(48.39)60(40.27)0.695 0.404 7(22.58)42(28.19)0.407 0.523精神分裂癥19(61.29)121(81.21)狂躁癥12(38.71)28(18.79)1.592 0.681

1.2 病例選擇 (1)納入標準：①符合中國精神障礙分類與診斷標準第3 版(CCMD-3)中精神分裂癥或躁狂癥診斷標準[5]，且患者均經臨床檢查確診；②均行氯氮平治療，且患者用藥時間超過4周；③氯氮平服藥劑量超過200 mg/d；(2)排除標準：①服藥前有器質性心臟疾病者；②對氯氮平過敏者；③正在服用β-受體阻滯劑者；④合并其他引發(fā)心臟疾病者，如甲亢等。

1.3 心臟不良反應的評估標準 按照《實用腫瘤內科學》中心臟毒性反應按照WHO 分級標準對心臟不良反應進行評估[6]，采用超聲對左室射血分數(shù)進行測定分級，0級表示患者心功能正常；Ⅰ級是指患者無明顯癥狀，但有異常的心臟征象；Ⅱ級是指患者會出現(xiàn)短暫心功能不足，但無需進行治療；Ⅲ級是指患者出現(xiàn)癥狀，且心功能不足，經治療有效；Ⅳ級是指患者出現(xiàn)癥狀，且心功能不足，經治療無效。心臟節(jié)律0 級表示患者正常，Ⅰ級是指患者休息時心室率100 次/min，且出現(xiàn)竇性心動過速；Ⅱ級是指患者出現(xiàn)房性心律失常，單灶出現(xiàn)室性期外收縮；Ⅲ級是指患者出現(xiàn)多灶的室性期外收縮。

1.4 觀察指標 (1)心臟不良反應：統(tǒng)計精神性疾病患者氯氮平用藥期間的心臟不良反應發(fā)生率；(2)用藥情況：統(tǒng)計發(fā)生心臟不良反應與未發(fā)生心臟不良反應患者的相關資料，包括：①年齡、性別、吸煙史、合并基礎病情況等一般資料；②患者服藥前后的體質指數(shù)(BMI)、血壓(收縮壓、舒張壓)、心肌酶(肌酸激酶CK、肌酸激酶同工酶CK-MB、乳酸脫氫酶LDH)等變化情況；③氯氮平藥物使用情況，包括服藥劑量、血藥濃度、治療前服藥其他抗精神病藥物、聯(lián)合應用其他抗精神病藥物、聯(lián)合心血管藥物、精神分裂癥患者術等。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS22.0 軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料呈正態(tài)分布且方差齊，以均數(shù)±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；采用單因素及多因素Logistic回歸分析方法分析精神性疾病患者服用氯氮平致心臟不良反應發(fā)生的危險因素。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后的BMI、血壓及心肌酶水平比較 兩組患者治療前后的BMI、血壓、心肌酶水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療后，發(fā)生組與未發(fā)生組患者的BMI、血壓、心肌酶水平均有不同程度提高，但只有BMI 高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，余指標與治療前比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的BMI、血壓及心肌酶水平比較（±s）

表2 兩組患者治療前后的BMI、血壓及心肌酶水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；1 mmHg=0.133 kPa。

組別例數(shù)BMI(kg/m2) 收縮壓(mmHg) 舒張壓(mmHg) CK(U/L) CK-MB(U/L)LDH(U/L)治療前150.91±37.25 145.56±38.67 0.747 0.465發(fā)生組31非發(fā)生組149 t值P值治療前24.15±1.34 23.98±1.29 0.663 0.508治療后26.13±1.59a 25.79±1.55a 1.106 0.270治療前126.89±10.21 124.98±11.26 0.872 0.384治療后129.78±12.78 128.25±11.95 0.641 0.522治療前79.67±9.78 78.56±8.78 0.628 0.531治療后81.23±9.12 80.67±8.61 0.326 0.745治療前102.89±28.65 109.78±29.15 1.201 0.231治療后143.89±33.56 139.65±34.21 0.630 0.530治療前17.56±3.56 16.89±3.12 1.061 0.290治療后18.87±4.02 18.14±3.43 1.046 0.297治療后166.72±44.98 161.98±41.25 0.539 0.590

2.2 兩組患者的用藥情況比較 發(fā)生組與非發(fā)生組患者的聯(lián)合應用心血管藥物和精神分裂癥患者占比比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；發(fā)生組患者的氯氮平服藥劑量、血藥濃度、治療前服藥其他抗精神病藥物、聯(lián)合應用其他抗精神病藥物分別與未發(fā)生組比較，差異均有統(tǒng)計意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者的用藥情況比較[例（%）]

2.3 精神性疾病患者服用氯氮平致心臟不良反應發(fā)生的影響因素 經Logistic分析結果顯示，氯氮平服藥劑量＞600 mg/d、血藥濃度＞600 μg/L、治療前服藥其他抗精神病藥物及聯(lián)合應用其他抗精神病藥物均為精神性疾病患者服用氯氮平心臟不良反應發(fā)生的危險因素(P＜0.05)，見表4。

表4 精神性疾病患者服用氯氮平致心臟不良反應的影響因素

3 討論

氯氮平是一種非典型的抗精神病藥物，藥理學研究表明，其對腦內的5-羥色胺受體和多巴胺受體阻滯作用較強，在緩解患者妄想、興奮躁動及幻覺等癥狀時有良好的效果，被廣泛應用于難治性精神分裂癥的治療中。但由于其副作用較多，在臨床使用中仍備受爭議。最初研究發(fā)現(xiàn)，粒細胞缺乏癥是氯氮平應用的主要并發(fā)癥，但近年來研究發(fā)現(xiàn)，氯氮平導致的心臟不良反應發(fā)生也越來越多[7]。據(jù)有關文獻報道，在氯氮平引發(fā)的心臟不良反應中，以心律失常最為常見，室性期前收縮、傳導阻滯等少數(shù)嚴重并發(fā)癥，可危及患者生命[8]。因此，對氯氮平引發(fā)心臟不良反應的危險因素的早期識別具有重要的臨床意義。本研究結果顯示，180 例應用氯氮平治療的精神疾病患者中31例發(fā)生心臟不良反應，發(fā)生率為17.22%，心臟不良反應中以心動過速為主，發(fā)生率為8.33%，與陳曼等[9]在對氯氮平不良反應事件中的研究結論相符合。本研究結果顯示，精神性疾病患者氯氮平治療過程中心臟不良反應發(fā)生率較高，在一定程度程度上會影響患者的預后。

氯氮平具有抗膽堿(M1)作用，可引發(fā)心動過速及其他自主神經功能紊亂的癥狀；同時氯氮平具有抗α1-腎上腺素受體作用，能夠阻滯心肌細胞的α1-腎上腺素受體，造成心肌細胞出現(xiàn)類似奎尼丁樣作用的復極障礙，進而導致傳導阻滯。心率波動是評估心臟不良反應的重要指標之一，多項研究通過關注心率變化來評估藥物的潛在危險性[10]。心動過速是氯氮平最常見的心臟不良反應，嚴重的心動過速可誘發(fā)心肌缺血者心絞痛、增加心肌梗死的發(fā)生風險，甚至誘發(fā)心力衰竭[11]。本研究顯示，單因素及Logistic分析結果表明：氯氮平服藥劑量＞600 mg/d、血藥濃度＞600 μg/L、治療前服藥其他抗精神病藥物及聯(lián)合應用其他抗精神病藥物均為服用氯氮平精神性疾病患者發(fā)生心臟不良反應的危險因素。從本研究結果看出，者服用氯氮平精神性疾病患的心臟不良反應發(fā)生率較高，危險因素較多，且不同因素能相互作用及影響。本次研究顯示氯氮平服藥劑量是患者心臟不良反應發(fā)生的獨立危險因素，氯氮平服用劑量越大，心臟不良反應發(fā)生率越高；血藥濃度是指藥物吸收后在血漿內的總濃度，包括與血漿蛋白結合的或在血漿游離的藥物，藥物作用的強度與藥物在血漿中的濃度成正比，藥物在體內濃度隨著時間的變化而變化。血藥濃度越高，患者服藥劑量越大，心臟不良反應發(fā)生率亦越高；精神性疾病患者服藥藥物類型較多，且藥物劑量亦相對較大，對于聯(lián)合使用其他藥物者，將會加重心臟負荷，患者大劑量氯氮平時，心臟不良反應發(fā)生率較高，與朱榮鑫等[12]研究結論相一致。心肌酶是反應心臟損傷狀況的重要實驗室指標，研究顯示，肌酸激酶(creatine kinase，CK)在心肌缺血和心內膜下心肌梗死的診斷中比其他心肌酶更靈敏[13]。有研究顯示，長期服用氯氮平會造成精神病患者心肌酶水平的變化，其中以CK 升高最為明顯[14-15]。

綜上所述，精神性疾病患者大劑量服用氯氮平心臟不良反應發(fā)生率較高，氯氮平服藥劑量＞600 mg/d、血藥濃度＞600 μg/L、治療前服藥其他抗精神病藥物及聯(lián)合應用其他抗精神病藥物均為精神性疾病患者服用氯氮平心臟不良反應發(fā)生的危險因素，應根據(jù)可能的危險因素采取相應的措施干預，提高用藥安全性。