萬(wàn)青，賴鑫，彭洪薇，潘德城，胡錦芳，胡翔

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江西 南昌 330000

侵襲性真菌感染是免疫功能低下患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，其發(fā)病率高并且死亡率高［1］。其主要預(yù)防及治療藥物包括：兩性霉素B、三唑類、棘白菌素類等，由于兩性霉素B 的毒副作用［2］，三唑類抗真菌藥物已成為治療和預(yù)防許多系統(tǒng)真菌病的一線藥物［3］。

伏立康唑于2002 年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，是具有廣譜抗真菌活性的第二代三唑類抗真菌藥物，目前是侵襲性曲霉感染和克柔念珠菌感染的一線治療藥物［4-5］。伏立康唑現(xiàn)有靜脈制劑及口服制劑2 種劑型，其生物利用度較高，靜脈制劑與口服制劑可相互轉(zhuǎn)換。近年來(lái)，隨著抗真菌藥物的廣泛使用和不規(guī)范使用亦導(dǎo)致了各種耐藥菌的出現(xiàn)，伏立康唑使用量越來(lái)越大、使用時(shí)的合并疾病越來(lái)越復(fù)雜，其藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)也越來(lái)越高［6-7］。因此，我們需要密切關(guān)注抗真菌藥物的聯(lián)合用藥狀況，了解藥物自身的不良反應(yīng)情況，盡量避免藥源性不良事件的產(chǎn)生，提高患者的用藥安全性。

伏立康唑說(shuō)明書提到其不良反應(yīng)以神經(jīng)功能損害、視覺(jué)損害、肝腎功能損害以及心血管系統(tǒng)損害較為常見(jiàn)［8］。但其上市后的安全性評(píng)價(jià)相對(duì)較少。基于此，本研究擬通過(guò)FDA 不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA Adverse Events Reporting System，F(xiàn)AERS）對(duì)回顧性藥物警戒研究，使用最新的藥品不良事件（ADE）報(bào)告，結(jié)合國(guó)內(nèi)外藥品說(shuō)明書，對(duì)真實(shí)世界中伏立康唑的不良反應(yīng)（ADR）進(jìn)行信號(hào)挖掘及分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

本研究選用FDA 建立的FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)。FARES數(shù)據(jù)庫(kù)是FDA 按季度公示的公開數(shù)據(jù)庫(kù)，由患者、藥師、律師、醫(yī)院和藥廠等報(bào)告給FDA 的藥品不良事件構(gòu)成。本研究提取2004 年第1 季度至2020 年第3 季度共63 個(gè)季度關(guān)于伏立康唑的不良事件報(bào)告。

1.2 數(shù)據(jù)篩選

數(shù)據(jù)包括患者的人口學(xué)和行政信息、藥物/生物信息、不良事件、患者結(jié)果、報(bào)告來(lái)源、藥物治療的開始和結(jié)束日期等內(nèi)容，使用JAVA 數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)其進(jìn)行去重。刪除重復(fù)報(bào)告后，以FDA 批準(zhǔn)藥品及不良反應(yīng)公眾數(shù)據(jù)庫(kù)中伏立康唑的通用名“voriconazole”和商品名“VFEND”為檢索詞，從中篩選出以伏立康唑?yàn)槭滓獞岩伤幬锏膱?bào)告共計(jì)8 601 例。不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間為不良事件時(shí)間減去藥物治療的開始時(shí)間。

1.3 數(shù)據(jù)分析與統(tǒng)計(jì)

按照國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)發(fā)布的《國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中藥物不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集首選系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）和首選術(shù)語(yǔ)（preferred term，PT）進(jìn)行映射及標(biāo)準(zhǔn)化，本研究采用MedDRA（23.1）對(duì)所有SOC 及PT 進(jìn)行分類。本研究采用報(bào)告比數(shù)比（reporting odds ratio，ROR），比例報(bào)告比值比（proportional reporting ratio，PRR）識(shí)別藥物和不良事件（AE）之間的關(guān)聯(lián)［9］，兩種風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)分析方法的計(jì)算公式和判斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。在本研究中，當(dāng)2 項(xiàng)指標(biāo)中至少有1 項(xiàng)符合標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，提取AE［10-12］。所有統(tǒng)計(jì)分析均使用Microsoft Excel 2019 完成。

表1 兩種風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)分析方法的計(jì)算公式及判斷標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié)果

2.1 ADE 報(bào)告的基本情況

2004 年一季度至2020 年三季度FARES 數(shù)據(jù)庫(kù)去重后共收集到12 552 807 份報(bào)告，其中首要懷疑藥物為伏立康唑的ADE 報(bào)告共8 601 份。伏立康唑不良事件報(bào)告以男性患者居多（51.69%），在已知年齡的患者中，中位年齡為49 歲，報(bào)告人員以醫(yī)務(wù)工作人員為主（75.99%）。報(bào)告基本信息見(jiàn)表2。

表2 伏立康唑相關(guān)不良事件報(bào)告基本信息

2.2 不良反應(yīng)信號(hào)分析結(jié)果

根據(jù)兩種分析方法，對(duì)獲得的ADE 報(bào)告進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，得到496 種以伏立康唑?yàn)槭滓獞岩蓪?duì)象的信號(hào)PT，對(duì)其進(jìn)行篩除，排除產(chǎn)品問(wèn)題、各類損傷及手術(shù)并發(fā)癥等與藥物無(wú)關(guān)的信號(hào)，最終獲得375 種信號(hào)PT。表3 列出了PRR 和ROR 值前20位的不良反應(yīng)信號(hào)，信號(hào)強(qiáng)度強(qiáng)的前20 位的PT 說(shuō)明書未提及的共計(jì)7 個(gè)，分別為：氟化物增加、黃斑渾濁、氟中毒、出血時(shí)間縮短、肥大性骨關(guān)節(jié)病、舌壞死、高轉(zhuǎn)換型骨病，多為骨代謝相關(guān)ADR。

表3 伏立康唑不良反應(yīng)信號(hào)強(qiáng)度前20的首選術(shù)語(yǔ)

2.3 骨代謝相關(guān)ADE 結(jié)果分析

進(jìn)一步對(duì)這些骨代謝相關(guān)ADE 分析，如表4所示，骨代謝相關(guān)ADE 發(fā)生人群大部分集中在成年人（18～64 歲），滑膜炎男性患者較女性患者多（50vs28），高轉(zhuǎn)換型骨病報(bào)道較少，均為女性患者（3vs0），其他骨相關(guān)性ADE 男女性發(fā)生報(bào)告數(shù)類同。對(duì)于影響骨代謝的氟化物而言，其氟化物增加在成年人（18～64 歲）中報(bào)道較多，報(bào)告總體呈逐年增加趨勢(shì)。對(duì)ADE 發(fā)生時(shí)間進(jìn)行計(jì)算，患者均使用長(zhǎng)時(shí)間伏立康唑后發(fā)生（≥279 d）。

表4 伏立康唑骨代謝相關(guān)不良反應(yīng)事件基本信息

2.4 各系統(tǒng)器官分類的ADR 信號(hào)數(shù)及ADE 報(bào)告數(shù)

使用MedDRA 系統(tǒng)器官分類SOC 對(duì)最終篩選得到的375 種信號(hào)的ADE 進(jìn)行分類，結(jié)果顯示，伏立康唑有信號(hào)的ADE 涉及22 個(gè)SOC，圖1 為各SOC 的信號(hào)數(shù)構(gòu)成比。由圖可知，ADE 報(bào)告主要集中在精神病類，眼器官疾病，各類檢查（如：血液、影像、免疫等方面檢查），感染及侵染類疾病，肝膽系統(tǒng)及皮膚及皮下組織類疾病。

圖1 SOC項(xiàng)下伏立康唑ADR構(gòu)成比

3 討論

本研究采用藥品上市后不良事件自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)FAERS 進(jìn)行分析，研究的數(shù)據(jù)來(lái)源于真實(shí)世界，具有相對(duì)較高的外推性。藥品說(shuō)明書難以包含所有安全性信息，尤其是罕見(jiàn)或者需要長(zhǎng)時(shí)間用藥才能表現(xiàn)出來(lái)的不良反應(yīng)。對(duì)上市后不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘，可以進(jìn)行有益的補(bǔ)充。

伏立康唑是第二代三唑類廣譜抗真菌藥，常用于真菌感染的預(yù)防及治療［13］。其在體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特征為非線性，其主要經(jīng)細(xì)胞色素（cytochrome，CYP）P450 2C19 代謝，并次要經(jīng)CYP3A4 和CYP2C9代謝，存在較大的個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間變異［14］。本研究采取比例失衡法（ROR 值、PRR 值）計(jì)算，其值越高，代表在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上該不良事件的發(fā)生與藥品使用之間的關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)，越有可能是潛在的不良反應(yīng)［15］。本研究發(fā)現(xiàn)，伏立康唑不良反應(yīng)信號(hào)涉及22個(gè)器官系統(tǒng)，盡管其已上市近20 年，臨床前研究及臨床研究都積累了大量的數(shù)據(jù)證實(shí)其有效性及安全性，但就其安全性而言，我們?nèi)孕璨粩嗵剿饕员Ｕ匣颊哂盟幇踩?。?jīng)數(shù)據(jù)分析挖掘發(fā)現(xiàn)伏立康唑有375個(gè)不良反應(yīng)信號(hào)，而其中仍有部分說(shuō)明書未提及，就信號(hào)強(qiáng)度前20 位的信號(hào)而言，未收錄在說(shuō)明書中的信號(hào)包括氟化物增加、黃斑渾濁、氟中毒、肥大性骨關(guān)節(jié)病、出血時(shí)間縮短、高轉(zhuǎn)換型骨病、舌壞死，這些信號(hào)提示伏立康唑仍然可能存在尚未被充分認(rèn)識(shí)的安全性問(wèn)題，在今后臨床用藥中需要充分關(guān)注。

關(guān)于伏立康唑的不良反應(yīng)，臨床上關(guān)注較多的是說(shuō)明書中常見(jiàn)的肝毒性、QT 間期延長(zhǎng)、黃綠視等眼部疾病。在本研究中，肝膽系統(tǒng)、眼器官疾病、血液和淋巴系統(tǒng)疾病、腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病中均有信號(hào)檢出，這與說(shuō)明書及之前的研究結(jié)果一致；此外，我們的研究還表明精神病類和皮膚及皮下組織類疾病在ADR 上報(bào)數(shù)中占比較高，提示這兩類ADR在臨床用藥中也需特別關(guān)注。既往也有研究針對(duì)三唑類藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行挖掘。劉海林等［16］對(duì)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中2004 年1 季度至2019 年1 季度的三唑類藥物不良反應(yīng)數(shù)據(jù)分析，結(jié)果顯示：伏立康唑在血液和淋巴系統(tǒng)疾病、腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病與肝膽疾病中均出現(xiàn)ADR 強(qiáng)信號(hào)；柴雙等［17］對(duì)5 種三唑類抗真菌藥物的藥物不良反應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)，伏立康唑不良反應(yīng)信號(hào)主要集中于消化道系統(tǒng)，肝臟毒性、心臟毒性如QT 間期延長(zhǎng)和眼器官疾病如視覺(jué)障礙。均未提出伏立康唑與骨代謝毒性的相關(guān)性，本研究首次發(fā)現(xiàn)伏立康唑與骨代謝毒性的相關(guān)性。

伏立康唑相關(guān)骨骼系統(tǒng)的不良反應(yīng)也有報(bào)道，但是人們很少關(guān)注到其骨關(guān)節(jié)不良反應(yīng)的相關(guān)性，僅有少數(shù)散在的病例報(bào)道。有研究提示伏立康唑涉及的骨骼系統(tǒng)不良反應(yīng)如滑膜炎等可能與體內(nèi)氟的含量相關(guān)［18-22］。氟對(duì)于骨和牙齒等硬組織有很強(qiáng)的親和力，一旦進(jìn)入體內(nèi)，絕大部分存在于這些硬組織中。體內(nèi)過(guò)量的氟會(huì)明顯影響鈣和磷的代謝，并且大部分的氟沉積在骨骼和牙齒，所以氟過(guò)量會(huì)首先影響動(dòng)物骨骼和牙齒組織的正常礦化過(guò)程；同時(shí)氟也是骨形成促進(jìn)劑，大量研究證實(shí)氟化物可增加成骨作用，但是氟在體內(nèi)長(zhǎng)期大量蓄積，可引起骨代謝紊亂，導(dǎo)致慢性中毒，引起全身性骨骼病變［23-25］。世界衛(wèi)生組織也指出，每天攝入氟大于6 mg 有發(fā)生骨骼事件的風(fēng)險(xiǎn)［26］。而伏立康唑分子結(jié)構(gòu)含有3 個(gè)氟原子，占其分子總量的16.3%。其口服生物利用度可達(dá)96%，理論上其每日攝入氟的劑量可能高達(dá)62.6 mg，嚴(yán)重超過(guò)正常攝入量，長(zhǎng)期使用伏立康唑的患者長(zhǎng)期暴露于體內(nèi)高濃度的氟，并產(chǎn)生蓄積，從而引起骨代謝紊亂導(dǎo)致骨骼病變。本研究結(jié)果提示伏立康唑骨代謝相關(guān)ADE 的不良反應(yīng)信號(hào)強(qiáng)度較強(qiáng)，氟化物及骨骼系統(tǒng)肥大性骨關(guān)節(jié)病、高轉(zhuǎn)換型骨病信號(hào)強(qiáng)度均在前20，并且大部分病例集中發(fā)生在成年人（18～64 歲），且大部分用藥時(shí)間較長(zhǎng)（≥279 d）。因此，建議長(zhǎng)期使用伏立康唑的患者定期監(jiān)測(cè)體內(nèi)氟含量。

本研究也存在一定的局限。首先，由于FAERS數(shù)據(jù)無(wú)法確認(rèn)服用藥物的人數(shù)，因此不能計(jì)算ADR的發(fā)生率；其次FAERS 是主動(dòng)自愿報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)，存在一定的漏報(bào)和重復(fù)報(bào)告問(wèn)題；最后伏立康唑主要經(jīng)CYP2C19 代謝，CYP2C19 基因多態(tài)性對(duì)于伏立康唑有效性和安全性的影響存在爭(zhēng)議［14］。亞洲人種CYP2C19 慢代謝型比例遠(yuǎn)高于白種人和非洲裔人種，而FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于不良事件的記錄多來(lái)自歐美國(guó)家人群，因此遺傳背景的差異限制了基于美國(guó)FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)得出結(jié)論的可推廣性。

4 結(jié)論

本研究運(yùn)用比例失衡法對(duì)伏立康唑上市后在真實(shí)世界下的不良事件發(fā)生情況進(jìn)行信號(hào)挖掘及分析，結(jié)果顯示伏立康唑不良反應(yīng)累及的系統(tǒng)器官較多，提示臨床在使用伏立康唑時(shí)除了需關(guān)注已知的伏立康唑相關(guān)的精神、肝臟等相關(guān)不良反應(yīng)外，還需要密切關(guān)注患者其他器官系統(tǒng)的損害情況，如骨骼系統(tǒng)。研究還發(fā)現(xiàn)伏立康唑?qū)е碌墓遣∽兛赡芘c體內(nèi)氟含量高存在密切關(guān)系。同時(shí)對(duì)挖掘的說(shuō)明書未記載的信號(hào)，尚需要進(jìn)一步研究確證。本研究基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，提供了更多的藥品安全信息，可為伏立康唑臨床安全用藥提供參考。