賴亞新，肖新華

1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧 沈陽 110000；2.北京協(xié)和醫(yī)院，北京 100730

2 型糖尿病是一種進(jìn)展性疾病，隨著病程的延長(zhǎng)，患者胰島β 細(xì)胞逐漸衰竭，起始基礎(chǔ)胰島素治療能夠控制空腹血糖，并在一定程度上控制餐后血糖。起始胰島素治療后，隨著β 細(xì)胞功能不斷衰竭，對(duì)胰島素需求增加，需進(jìn)一步優(yōu)化治療方案。新型降糖藥德谷胰島素利拉魯肽注射液（Insulin Degludec and Liraglutide Injection，IDegLira）將基礎(chǔ)胰島素（德谷胰島素）與胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）（利拉魯肽）兩種藥物聯(lián)合，增強(qiáng)降糖效果?，F(xiàn)回顧中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的4 例因基礎(chǔ)胰島素和（或）口服降糖藥控制不佳轉(zhuǎn)換為 IDegLira的門診病例，梳理患者的治療過程，旨在為優(yōu)化此類患者的治療提供參考。

1 病例特點(diǎn)

1.1 一般資料

本組4 位患者均為成人2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者（診斷標(biāo)準(zhǔn)參見1999年WHO 標(biāo)準(zhǔn)），年齡均在40 歲以上，病程5～25年?；颊咭蚧A(chǔ)胰島素和（或）口服降糖藥物治療血糖控制不佳［糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）＞8%］來中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科門診就診?；颊咝詣e、病程、用藥情況、個(gè)人史、既往史和家族史等資料，詳見表1，病例特點(diǎn)見表2。4 位患者既往均無低血糖發(fā)作史。

表1 4例T2DM患者一般資料

表2 4例T2DM患者特點(diǎn)分析

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查及輔助檢查

4 例患者均評(píng)估了體重指數(shù)（body mass index，BMI），HbA1c，空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG），餐后血糖（postprandial plasma glucose，PPG）等，以及其他實(shí)驗(yàn)室檢查，詳見表3。此外，病例1 顱腦CT 提示，腦內(nèi)多發(fā)缺血灶、腔梗灶。腦白質(zhì)疏松。病例2 內(nèi)臟脂肪面積：104 cm2。病例3 甲狀腺超聲提示，甲狀腺內(nèi)見多個(gè)低及混合回聲。病例4 腹部超聲提示，脂肪肝，肝右葉偏低回聲，考慮脂肪肝脂肪分布不均；內(nèi)臟脂肪106 cm2，腹部皮下脂肪180 cm2。

表3 4例T2DM患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

1.3 治療經(jīng)過與結(jié)果

4 例患者共同特點(diǎn)是病程長(zhǎng)（5～25 年），腹型肥胖，基礎(chǔ)胰島素分泌尚可，伴有周圍神經(jīng)病變，3 例合并心血管疾病，1 例合并脂肪肝，經(jīng)基礎(chǔ)胰島素和（或）口服降糖藥治療后，血糖控制不佳。給予患者IDegLira 治療，或是聯(lián)合口服降糖藥或速效胰島素治療。具體治療方案見表4。

表4 4例T2DM患者治療起始、出院時(shí)及隨訪時(shí)降糖方案

1.4 患者治療期間低血糖、體重及不良反應(yīng)發(fā)生情況

患者轉(zhuǎn)換為德谷胰島素拉魯肽注射液后，除病例4 在第2 周隨訪時(shí)發(fā)生過1 次低血糖和有胃腸道不良反應(yīng)外，其他病例均無低血糖事件發(fā)生、胃腸道反應(yīng)及其他不良反應(yīng)。病例1 第2 周隨訪時(shí)，體重下降3 kg，腰圍減少4 cm；病例4 第3 個(gè)月隨訪時(shí)，體重下降7 kg，病例2 和病例3 未提及體重或腰圍變化。

1.5 患者治療前后血糖變化

詳見表5。

表5 4例T2DM患者治療前后自我血糖監(jiān)測(cè)（SMBG）的變化 mmoL/L

2 病例點(diǎn)評(píng)

4 例T2DM 患者均為糖尿病病程較長(zhǎng)，均合并糖尿病周圍神經(jīng)病變，均伴超重或腹型肥胖；其中病例2～4 同時(shí)合并心腦血管疾病或頸動(dòng)脈粥樣硬化，病例2 合并脂肪肝；4 例T2DM 經(jīng)基礎(chǔ)胰島素和（或）口服降糖藥（oral antidiabetic drug，OAD）治療后，血糖控制不佳（HbA1c：8.3～11.6%），轉(zhuǎn)換為IDegLira 治療不聯(lián)合/聯(lián)合口服降糖藥或速效胰島素治療后，空腹及餐后血糖均在短時(shí)間內(nèi)獲得良好控制并維持，耐受性和安全性良好。

已知T2DM 的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，涉及全身多個(gè)器官和組織［1］，每種降糖藥的作用靶點(diǎn)和病理生理的改善是有限的，因此聯(lián)合不同作用機(jī)制的降糖藥成為國(guó)內(nèi)外糖尿病治療的新特點(diǎn)和趨勢(shì)。而早期啟動(dòng)聯(lián)合治療也有助于預(yù)防及延緩β 細(xì)胞衰竭［2］。同時(shí)T2DM 也是一種異質(zhì)性疾病［3］，個(gè)體差異較大，針對(duì)個(gè)體不同時(shí)期的病理生理異常進(jìn)行個(gè)性化治療也是未來精準(zhǔn)治療的趨勢(shì)。

基礎(chǔ)胰島素和GLP-1RA 互為補(bǔ)充，靶向作用于T2DM 的核心病理生理缺陷即胰島素抵抗和胰島β 細(xì)胞功能障礙，其中基礎(chǔ)胰島素通過與肝臟、脂肪、骨骼肌的胰島素受體結(jié)合，抑制肝糖生成，促進(jìn)葡萄糖利用。GLP-1 作用于多靶點(diǎn)，可以葡萄糖依賴性地誘導(dǎo)胰島素β 細(xì)胞合成和分泌胰島素，并促進(jìn)胰島β 細(xì)胞新生，抑制胰島β 細(xì)胞凋亡；還可作用于胰島α 細(xì)胞，抑制胰高糖素的分泌，進(jìn)而作用于肝臟，抑制肝糖生成，減少肝糖輸出；同時(shí)減弱胃腸運(yùn)動(dòng)，延緩胃排空，減少攝食；作用于外周骨骼肌，增加胰島素敏感性；也作用于大腦，可以降低食欲，增加飽腹感，從而減少能量攝入［4］，二者聯(lián)合可同時(shí)調(diào)整T2DM 病理生理機(jī)制的多重問題，促進(jìn)空腹和餐后血糖雙達(dá)標(biāo)，全面改善血糖控制并減少血糖波動(dòng)。固定配比的IDegLira 在胰島素使用劑量相同或更低的情況下，降糖效果優(yōu)于基礎(chǔ)胰島素，并且能減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)，避免胰島素治療帶來的體重增加等不良反應(yīng)。DUAL 系列研究中發(fā)現(xiàn)IDegLira 組最終胰島素日劑量低于基礎(chǔ)胰島素治療組［5-6］，且改善血糖的同時(shí)并不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，胰島素治療相關(guān)的體重增加也較少。同時(shí)該系列研究還觀察到劑量逐漸調(diào)整的過程有效減少了惡性、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)的發(fā)生，并且發(fā)生胃腸道反應(yīng)的嚴(yán)重程度也有減輕［6-8］。

DUAL II 研究［9］對(duì)比了既往使用基礎(chǔ)胰島素+二甲雙胍±磺脲類/格列奈類治療的患者，隨機(jī)轉(zhuǎn)為二甲雙胍加IDegLira 治療和二甲雙胍加德谷胰島素治療。在相同的胰島素劑量下，加IDegLira治療組的HbA1c 降幅優(yōu)于加德谷胰島素組（-1.9%vs-0.9%，P＜0.000 1），同時(shí)伴體重減輕2.7 kg（P＜0.000 1），且無低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加。DUAL V 研究［6］納入既往應(yīng)用基礎(chǔ)胰島素+二甲雙胍控制不佳的T2DM 患者，隨機(jī)分為IDegLira+二甲雙胍組或優(yōu)化甘精胰島素劑量+二甲雙胍，治療結(jié)束時(shí)IDegLira 組在更少胰島素劑量（41 單位vs 66 單位，P＜0.001）的情況下降低HbA1c 的療效優(yōu)于甘精胰島素（-1.81%vs-1.13%，P＜0.0001)；IDegLira 組平均體重減輕1.4 kg，甘精胰島素組則平均增重1.8 kg（P＜0.000 1），且IDegLira 組確證性低血糖發(fā)生率也顯著低于甘精胰島素組（28.4%vs49.1%）。這些研究中均入組既往應(yīng)用基礎(chǔ)胰島素±OAD 治療的患者，在轉(zhuǎn)為IDegLira 時(shí)，均以16 劑量單位（德谷胰島素16 U/利拉魯肽0.6 mg）起始，每周2 次調(diào)整劑量，直至FPG 達(dá)標(biāo)，操作簡(jiǎn)單，易于臨床指導(dǎo)患者。

本組4 例患者均既往使用甘精胰島素（26～32 U/d）聯(lián)合或不聯(lián)合OAD 血糖控制不佳的T2DM 患者，在轉(zhuǎn)為IDegLira 治療時(shí)3 例以16 劑量單位起始，1 例從12 劑量單位起始，在治療隨訪1～3 個(gè)月后最終日劑量為12～20 劑量單位，均較之前劑量大幅減少，但空腹和餐后血糖均良好控制達(dá)標(biāo)。不良反應(yīng)反面，除病例4 在第2 周隨訪時(shí)發(fā)生過1 次低血糖和有輕度胃腸道不良反應(yīng)外，其他病例均無低血糖事件發(fā)生、胃腸道反應(yīng)及其他不良反應(yīng)。2 例患者體重下降，腰圍減少，整體上安全性、耐受性良好。

DUAL 系統(tǒng)研究還發(fā)現(xiàn)，與基礎(chǔ)胰島素或基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療相比，IDegLira 治療與血壓、血脂等心血管危險(xiǎn)因素的改善相關(guān)［6-7,10］。瑞士一項(xiàng)單一中心的真實(shí)世界研究也發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)為IDegLira治療后患者收縮壓和舒張壓均有小幅降低［11］。

對(duì)于糖尿病病程較長(zhǎng)、合并包括心腦血管疾病等多種慢性并發(fā)癥，已應(yīng)用基礎(chǔ)胰島素±OAD 治療控制不佳的T2DM 患者，在需進(jìn)一步強(qiáng)化治療時(shí)，轉(zhuǎn)換為IDegLira 治療，除彌補(bǔ)多重T2DM 病理生理紊亂外，而且方案操作簡(jiǎn)便，耐受性良好，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，不增加體重，值得臨床選擇適合的患者進(jìn)一步積累臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。