李鵬程

周口市第一人民醫(yī)院，河南 周口 466700

急性腦梗死（acute cerebral infarct，ACI）是由腦供血急性中斷而導(dǎo)致的腦細(xì)胞病變、壞死，具有較高致殘、致死率［1］。因而如何采取有效治療手段，改善患者不良結(jié)局，一直備受臨床關(guān)注。隨著研究的不斷深入，臨床發(fā)現(xiàn)在超早期進(jìn)行靜脈溶栓，對缺血半暗帶血運(yùn)恢復(fù)及梗死血管再通具有顯著效果［2］。阿替普酶是臨床常用的溶栓藥物，能有效降解纖維蛋白，溶解血栓，恢復(fù)腦供血［3］。復(fù)方丹參注射液在既往研究中已被證實能擴(kuò)張血管，保護(hù)缺血細(xì)胞，具有較好療效，但尚缺乏在腦梗死中的應(yīng)用報道［4］。基于此，本研究選取110 例發(fā)病時間6 h內(nèi)ACI 患者，旨在研究阿替普酶動脈溶栓聯(lián)合復(fù)方丹參注射液的療效及對神經(jīng)功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)周口市第一人民醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。將周口市第一人民醫(yī)院收治的110 例發(fā)病時間6 h 內(nèi)ACI 患者（2020 年1 月至2022 年1 月）作為研究對象，按隨機(jī)信封法將其分為對照組（n=55）、觀察組（n=55）。對照組男女構(gòu)成比30/25；年齡（57.14±5.47）歲，年齡范圍37～72 歲；入院時間（2.63±0.42）h，入院時間1～4 h；梗死部位：基底節(jié)28（50.91%）例，顳葉范圍18（32.73%）例，頂葉6（10.91%）例，其他3（5.45%）例；合并癥：高血脂14（25.45%）例，高血壓25（45.45%）例，糖尿病16（29.09%）例；觀察組男女構(gòu)成比32/23；年齡（58.24±5.31）歲，年齡范圍38～75 歲；入院時間（2.81±0.48）h，入院時間范圍1～5 h；梗死部位：基底節(jié)27（49.09%）例，顳葉15（27.27%）例，頂葉9（16.36%）例，其他4（7.27%）例；合并癥：高血脂15（27.27%）例，高血壓26（47.27%）例，糖尿病14（25.45%）例；兩組性別、年齡、入院時間、梗死部位、合并癥等一般資料均衡可比（P＞0.05）。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)符合ACI 診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；發(fā)病時間均在6 h 內(nèi)；經(jīng)MRI、CT 檢查確診為ACI；年齡＜80歲；患者及近親屬知曉本研究，且自愿簽署同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重高血壓患者；出血性腦疾病者；合并惡性腫瘤者；對本研究藥物過敏者；精神、認(rèn)知障礙者；免疫功能障礙；肝腎功能障礙者；血液系統(tǒng)疾病者；妊娠期婦女；全身感染性疾病者。

1.3 方法

入院后，兩組均給予吸氧支持、抗血小板凝集、降顱壓、營養(yǎng)神經(jīng)、調(diào)脂、血管擴(kuò)張劑、維持酸堿及水電解質(zhì)平衡等對癥治療。兩組均接受治療7 d。

1.3.1 對照組給予注射用阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG，國藥準(zhǔn)字SJ20160055，規(guī)格：50 mg/支）溶栓治療，按0.9 mg·kg-1·d-1、總劑量＜90 mg 方式給藥，取10%總劑量與10 mL 生理鹽水混溶，經(jīng)靜脈快速推注，余下90%與100 mL 生理鹽水混溶，靜脈滴注持續(xù)1 h，用藥期間密切關(guān)注患者牙齦出血、過敏反應(yīng)、肝功能異常、腦出血等不良反應(yīng)，溶栓結(jié)束后檢查凝血四項、血尿常規(guī)，溶栓24 h 后檢查未出現(xiàn)出血情況則給予常規(guī)對癥治療。

1.3.2 研究組在上述基礎(chǔ)上，給予丹參注射液（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇迪賽諾制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z32021041，規(guī)格：2 mL/支）治療，取10 mL 復(fù)方丹參注射液與250 mL 生理鹽水混溶，靜脈滴注，1 次/d。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效。根據(jù)神經(jīng)功能缺損量表（NIHSS）擬定療效標(biāo)準(zhǔn)［6］。療效指數(shù)=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%。臨床痊愈：療效指數(shù)＞90%；顯著好轉(zhuǎn)：45%＜療效指數(shù)≤90%；好轉(zhuǎn)：18%＜療效指數(shù)≤45%；無效：療效指數(shù)≤18%或評分較治療前升高。總有效率=臨床痊愈率+顯著好轉(zhuǎn)率+好轉(zhuǎn)率。（2）神經(jīng)功能。治療前、治療7 d后采用NIHSS 評價，包括肢體運(yùn)動、面癱、意識水平、視野、語言等。（3）生活能力。治療前、治療7 d 后采用改良Barthel 指數(shù)（MBI）評價，包括進(jìn)食、大小便、穿衣、洗澡、上下樓梯等。（4）血清神經(jīng)功能相關(guān)指標(biāo)。分別于治療前、治療7 d 后抽取兩組3 mL 外周靜脈血，離心后取上清，采用雙抗體夾心ELISA 法檢測S100B 蛋白、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、神經(jīng)生長因子（NGF）水平。（5）血清纖溶系統(tǒng)指標(biāo)。分別于治療前、治療7 d 后采集患者2 mL 空腹靜脈血，保存于抗凝管中，以轉(zhuǎn)速4 000 r/min離心10 min（離心半徑為10 cm），提取血清，檢測纖溶酶原激活劑抑制物-1（PAI-1）、組織型纖溶酶原激活物（t-PA）水平。儀器：酶標(biāo)儀（HBS-1096A 型，南京德鐵實驗設(shè)備有限公司）。（6）血清半乳糖凝集素-1（Galectin-1）、半乳糖凝集素-3（Galectin-3）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、胱抑素-C（Cys-C）水平。分別于治療前、治療7 d后采集兩組靜脈血5 mL，靜置2 h，離心后采用免疫化學(xué)發(fā)光法檢測Cys-C 水平，ELISA 法檢測Galectin-1、Galectin-3 及MMP-9 水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計分析軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以表示，行t檢驗，計數(shù)資料以例（%）表示，行χ2檢驗，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組臨床總有效率94.55%高于對照組81.82%（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［例（%）］

2.2 治療前、治療7 d 后兩組NIHSS、MBI 評分比較

治療前兩組NIHSS、MBI 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組NIHSS 評分低于對照組，MBI 評分高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 治療前、治療7 d后兩組NIHSS、MBI評分比較（） 分

表2 治療前、治療7 d后兩組NIHSS、MBI評分比較（） 分

注：與治療前比較，aP＜0.05。

2.3 治療前、治療7 d 后兩組血清神經(jīng)功能相關(guān)指標(biāo)比較

治療前兩組血清S100B、BDNF、NSE、NGF 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組血清S100B、NSE 水平低于對照組，BDNF、NGF水平高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 治療前、治療7 d后兩組血清神經(jīng)功能相關(guān)指標(biāo)比較（）

表3 治療前、治療7 d后兩組血清神經(jīng)功能相關(guān)指標(biāo)比較（）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

2.4 治療前、治療7 d 后兩組血清纖溶系統(tǒng)指標(biāo)比較

治療前兩組血清PAI-1、t-PA 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組血清PAI-1 水平低于對照組，t-PA 水平高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 治療前、治療7 d后兩組血清纖溶系統(tǒng)指標(biāo)比較（） μg/L

表4 治療前、治療7 d后兩組血清纖溶系統(tǒng)指標(biāo)比較（） μg/L

注：與治療前比較，aP＜0.05。

2.5 治療前、治療7 d 后兩組血清Galectin-1、Galectin-3、MMP-9、Cys-C 水平比較

治療前兩組血清Galectin-1、Galectin-3、MMP-9、Cys-C 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組血清Galectin-1、Galectin-3、MMP-9、Cys-C 水平均低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 治療前、治療7 d后兩組血清Galectin-1、Galectin-3、MMP-9、Cys-C水平比較（）

表5 治療前、治療7 d后兩組血清Galectin-1、Galectin-3、MMP-9、Cys-C水平比較（）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

3 討論

ACI 是神經(jīng)內(nèi)科較為常見的一種腦部血液循環(huán)障礙性疾病，具有起病隱匿、病情嚴(yán)重、發(fā)展迅速等特點。其病因復(fù)雜，受多種因素影響，動脈粥樣硬化導(dǎo)致的血栓形成及斑塊脫落為腦部動脈管腔狹窄、閉塞的主要原因。調(diào)查顯示，我國腦梗死人群中約有70%為ACI，且呈現(xiàn)出年輕化趨勢，嚴(yán)重威脅我國居民身體健康［7］。因而，尋找一種能有效恢復(fù)患者神經(jīng)功能及腦部血液供應(yīng)的治療方法，對改善預(yù)后具有積極意義。

時間窗內(nèi)靜脈溶栓是臨床治療ACI 的主要手段。李亮杰等［8］通過對比研究發(fā)現(xiàn)，4.5 h～6 h 內(nèi)接受溶栓治療與＜3 h、3 h～4.5 h 溶栓治療效果相當(dāng)，且不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但＞6 h 則半暗帶神經(jīng)細(xì)胞則會因缺血壞死，因此在6 h 內(nèi)接受溶栓具有較強(qiáng)可行性。臨床研究證實，阿替普酶主要成分為糖蛋白，是一種纖溶酶原激活劑，能特異性與纖維蛋白相結(jié)合，從而激活纖溶酶原，促使其轉(zhuǎn)化為纖溶酶，繼而溶解血栓，疏通梗死血管，恢復(fù)缺血局部血運(yùn)［9］。但張為艷等［10］通過調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)阿替普酶溶栓治療后ACI 患者血管再閉塞發(fā)生率仍有45%，單一治療效果欠佳。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血清PAI-1 水平較對照組降低，t-PA 水平較對照組升高，提示聯(lián)合復(fù)方丹參注射液能有效調(diào)節(jié)ACI 患者纖溶系統(tǒng)功能。原因在于復(fù)方丹參注射液能通過抑制凝血的三個階段，激活纖溶，促使纖維蛋白加速降解，溶解凝血塊，從而恢復(fù)缺血局部良好血運(yùn)［11］。另外，司文明［12］研究指出，ACI 患者腦局部發(fā)生缺氧、缺血后，易引發(fā)神經(jīng)功能損傷，使患者出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙。當(dāng)膠質(zhì)細(xì)胞受損時會釋放大量S100B，刺激炎性因子產(chǎn)生，損傷神經(jīng)功能，促進(jìn)神經(jīng)元凋亡；BDNF 與NGF 對腦組織具有保護(hù)作用，兩者均可促進(jìn)神經(jīng)元生長分化，加快建立缺血局部側(cè)支循環(huán)；NSE 對神經(jīng)元損傷具有高敏感性。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清S100B、NSE 水平低于對照組，BDNF、NGF 水平高于對照組，可見復(fù)方丹參注射液對改善神經(jīng)損傷具有良好效果，與盧榮、胡蕾［13］研究結(jié)論一致。同時，本研究還發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，治療后觀察組NIHSS 評分降低，MBI 評分及治療總有效率升高，證實復(fù)方丹參注射液能改善患者神經(jīng)功能，提高治療效率及生活能力。究其原因，復(fù)方丹參注射液能擴(kuò)張冠脈血管，增加血流量，減輕神經(jīng)組織缺血性損傷；清除氧自由基，減輕脂質(zhì)過氧化損傷，修復(fù)受損神經(jīng)元；解除腦部微血管痙攣，改善血液循環(huán)；降低血脂，防止形成動脈粥樣斑塊，從而促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，提高治療效率［14］。

炎癥反應(yīng)、免疫功能在ACI 進(jìn)展過程中均具有關(guān)鍵作用。王麗香等［15］在其研究中指出，Galectin-1 在ACI 患者中呈現(xiàn)高水平狀態(tài)，可促進(jìn)免疫耐受，下調(diào)免疫應(yīng)答，與神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)；Galectin-3 可激活炎癥反應(yīng)，還可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞分化、形成，促進(jìn)動脈硬化，增加斑塊活動性，從而加重腦組織損傷。MMP9 與Cys-C 可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)動脈粥樣硬化形成，加大血栓發(fā)生風(fēng)險。本研究給予觀察組ACI 患者復(fù)方丹參注射液治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清Galectin-1、Galectin-3、MMP-9、Cys-C 水平均低于對照組，可能與復(fù)方丹參注射液能增強(qiáng)患者機(jī)體免疫力，抑制多種炎性細(xì)胞活化有關(guān)。

綜上所述，基于阿替普酶溶栓基礎(chǔ)上給予ACI患者復(fù)方丹參注射液，療效確切，能調(diào)節(jié)其纖溶系統(tǒng)，降低血清Galectin-1、Galectin-3、MMP-9、Cys-C 水平，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，提高患者生活能力。