李文娟 張理意 周宇麒

【摘要】 目的 評估吡非尼酮與N-乙酰半胱氨酸（NAC）聯(lián)合治療肺纖維化的有效性及安全性，為臨床用藥提供依據(jù)。方法 收集1例由肺纖維化合并肺氣腫綜合征（CPFE）發(fā)展為特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者的資料，用“pirfenidone”及 “N-acetylcysteine”為關(guān)鍵詞在Pubmed數(shù)據(jù)庫中檢索，篩選符合標準的文獻，提取數(shù)據(jù)結(jié)合有關(guān)文獻進行回顧性分析。結(jié)果 患者男，70歲，臨床診斷為CPFE進展為IPF，2018年2月開始使用吡非尼酮聯(lián)合乙酰半胱氨酸抗纖維化治療，肺功能指標、CT檢查結(jié)果均有改善，無明顯不良反應，治療效果良好。共檢索到6篇相關(guān)文獻，其中4篇的研究結(jié)果顯示吡非尼酮聯(lián)合NAC治療肺纖維化效果優(yōu)于吡非尼酮或NAC單藥治療。另外2篇的研究結(jié)果顯示吡非尼酮聯(lián)合NAC治療患者疾病進展率高于吡非尼酮單藥治療組。結(jié)論 吡非尼酮聯(lián)合NAC對改善IPF患者肺功能有一定作用，聯(lián)合治療可能優(yōu)于單藥治療。

【關(guān)鍵詞】 肺纖維化;吡非尼酮;N-乙酰半胱氨酸;聯(lián)合治療

Pirfenidone combined with N-acetylcysteine in treatment of pulmonary fibrosis： a case report and literature review Li Wenjuan， Zhang Liyi， Zhou Yuqi. Department of Pulmonary and Critical Care Medicine，the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510630， China

Corresponding author， Zhou Yuqi， E-mail： zzyyqqcj7605@163.com

【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and safety of pirfenidone combined with N-acetylcysteine （NAC） in the treatment of pulmonary fibrosis， aiming to provide basis for clinical medication. Methods Clinical data of 1 patient with combined pulmonary fibrosis and emphysema （CPFE） progressing into idiopathic pulmonary fibrosis （IPF） were reviewed. Relevant literature was searched and screened from PubMed using the keywords of “pirfenidone”and “N-acetylcysteine”. The extracted data and relevant literature were collected for retrospective analysis. Results The male patient， aged 70 years old， was clinically diagnosed with CPFE which progressed into IPF. In February， 2018， he was treated with pirfenidone combined with NAC. Pulmonary function indexes and CT scan data were improved. No significant adverse events were observed. High clinical efficacy was achieved. Six studies were retrieved in this study. The findings in 4 studies showed that the efficacy of pirfenidone combined with NAC was better than that of monotherapy in the treatment of pulmonary fibrosis. The results in the other 2 studies demonstrated that the disease progression rate of patients treated with pirfenidone combined with NAC was higher compared with that of pirfenidone alone. Conclusions Pirfenidone combined with NAC yield certain effect upon improving the lung function of IPF patients. Clinical efficacy of combined therapy is probably higher compared with that of monotherapy.

【Key words】 Pulmonary fibrosis; Pirfenidone; N-acetylcysteine; Combined therapy

特發(fā)性肺纖維化（IPF）病因不明，難以預測，預后差，患者在確診后的平均生存期僅為3～5年，臨床對其治療方法尚存在爭議[1]。我院近年收治1例肺纖維化合并肺氣腫綜合征（CPFE）發(fā)展為IPF患者，對其予吡非尼酮與N-乙酰半胱氨酸（NAC）聯(lián)合治療，取得良好效果，現(xiàn)就該例及近年國外采用吡非尼酮與NAC聯(lián)合治療肺纖維化患者的臨床資料進行總結(jié)分析，以供臨床醫(yī)師制定該類患者的治療方案時參考。

對象與方法

一、一例肺纖維化患者臨床資料的收集

我科于2018年2月20日收治1例肺纖維化患者，對其予吡非尼酮與NAC聯(lián)合治療，收集并分析病史、體格檢查、實驗室及輔助檢查、治療隨訪等資料。

二、文獻檢索

以“pirfenidone”及“N-acetylcysteine”為檢索詞，檢索PubMed數(shù)據(jù)庫自1999年1月至2020年5月發(fā)表的關(guān)于兩藥治療肺纖維化的研究，收集并分析文獻資料。

結(jié) 果

一、一例肺纖維化患者的病歷資料

1.主訴及體格檢查

患者男，70歲，已婚。因反復咳嗽、咳痰4年余，加重10 d于2018年2月20日入院。4年余前患者無明顯誘因出現(xiàn)反復咳嗽，少量黃色黏痰，無咯血、發(fā)熱、寒戰(zhàn)，當時無氣促、胸悶。當?shù)蒯t(yī)院查胸部CT，提示雙肺間質(zhì)性肺炎、肺氣腫，予抗感染、止咳化痰等治療。4年來患者病情反復。2018年2月10日患者受涼后咳嗽、咳痰癥狀加重，稍乏力、咽痛、頭痛，有發(fā)熱，最高體溫38.4 ℃，偶有胸悶，當?shù)蒯t(yī)院予抗感染等治療后仍有咳嗽、咳痰。為進一步診治收住我科。患者2年前因冠狀動脈粥樣硬化性心臟病行PCI術(shù)，植入1枚支架，每日口服硫酸氫氯吡格雷、阿托伐他汀鈣、富馬酸比索洛爾。2年前診斷2型糖尿病，每日服伏格列波糖，血糖控制尚可。患者吸煙30年，5支/日，戒煙2年，無其他職業(yè)環(huán)境刺激暴露史，家族史無特殊。

體格檢查：體溫36.5 ℃，脈搏78次/分，呼吸18次/分，血壓142/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），神清對答切題。頸靜脈無充盈，口唇無紫紺，皮膚無皮疹，無杵狀指趾，雙下肢無水腫。雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及濕啰音。心臟及腹部體格檢查未見異常。

2. 實驗室及輔助檢查

血常規(guī)示血紅蛋白120 g/L，白細胞5.67×109/L，中性粒細胞0.633，嗜酸性粒細胞0.17×109/L。ESR 24 mm/h，CRP 1.6 mg/L，降鈣素原0.062 μg/L。

D-二聚體2.54 μg/L。癌胚抗原 7.593 μg/L。鱗狀細胞癌抗原4.2 μg/L。G試驗<20 μg/L及GM試驗< 0.5 μg/L，細菌、真菌、結(jié)核菌痰檢結(jié)果均正常。

3. 確診過程

復習患者起病以來影像學檢查結(jié)果：2012年9月胸部CT示肺氣腫合并雙下肺少量間質(zhì)樣改變（圖1A）;2014年9月胸部CT示間質(zhì)樣改變增多，雙下肺網(wǎng)狀影逐漸轉(zhuǎn)化為蜂窩樣改變（圖1B）;2018年2月胸部CT顯示間質(zhì)樣改變繼續(xù)增多，雙下肺蜂窩樣改變（圖1C）。2018年2月26日患者住院肺功能檢查示：輕度限制性通氣功能障礙，肺彌散功能中度下降，肺總量、殘氣量減少，殘總比正常?；颊呷R切斯特咳嗽問卷評分總分17.77分（生理評分4.63分，心理評分6.14分，社會評分7分）。根據(jù)患者的長期咳嗽、咳痰癥狀、影像學改變及肺功能結(jié)果診斷：CPFE;IPF。

2018年2月26日開始逐漸加量并長期應用吡非尼酮0.4 g每日3次，聯(lián)合NAC 0.6 g每日3次抗纖維化治療。2018年2月28日患者癥狀好轉(zhuǎn)出院。出院時患者有少量胃腸不適，用短期護胃治療后好轉(zhuǎn)。隨訪至2018年12月，患者萊切斯特咳嗽問卷評分改善情況為1.05分（生理評分改善0.62分，心理評分改善0.43分）?；颊叻喂δ埽ū?）、胸部CT明顯改善（圖1D），肺部間質(zhì)樣炎癥范圍變小。

二、文獻檢索結(jié)果

檢索關(guān)于吡非尼酮聯(lián)合NAC治療肺纖維化的研究，經(jīng)閱讀文章標題、摘要及全文篩選，共檢索到6篇相關(guān)文獻。對納入研究的基本特征、藥物干預、不良反應等歸納總結(jié)，見表2～4。

討 論

目前抗肺纖維化聯(lián)合治療的高質(zhì)量數(shù)據(jù)較少。本研究探討吡非尼酮聯(lián)合NAC治療的安全性和療效，為抗肺纖維化的聯(lián)合治療提供依據(jù)。肺纖維化治療手段主要為戒煙、平喘、抗纖維化等[2]。吡非尼酮是廣譜抗纖維化藥，能抑制TGF-β、TNF-α、血小板源性生長因子并抑制成纖維細胞的增殖和膠原沉積[8]。NAC是一種黏液溶解劑，能斷裂黏蛋白肽鍵的二硫鍵，并能保護上皮細胞，減少自由基損害[9]。肺纖維化較罕見且隨訪困難，因種族、納入標準不同以及治療劑型不同等原因，其聯(lián)合治療效果尚無定論。

2013年Sakamoto等[2]進行的研究中，接受吡非尼酮聯(lián)合NAC治療的聯(lián)合組和吡非尼酮單藥治療的單藥組患者生存時間比較差異有統(tǒng)計學意義，6個月時FVC變化比較差異也有統(tǒng)計學意義。該中心于2015年又對27例IPF患者進行研究[5]。結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥與單藥相比，6個月和12個月時FVC平均下降速度減緩，無進展生存期延長。研究結(jié)果表明，在進展性晚期IPF患者中，吡非尼酮聯(lián)合吸入NAC療效良好。

另2項研究也顯示吡非尼酮聯(lián)合NAC較單藥NAC的治療效果有明顯優(yōu)勢。2014年沙特阿拉伯學者所進行的研究中，接受聯(lián)合治療的患者6MWD降低率較小，但不良反應發(fā)生率較高[4]。中國學者所進行的研究中吡非尼酮聯(lián)合NAC口服治療對比單藥NAC，第24周時FVC下降幅度組間比較差異有統(tǒng)計學意義，但差異未能持續(xù)到第48周，總體而言延長了患者無進展生存時間，不良事件在聯(lián)合治療組更常見，嚴重程度為輕至中度，停藥后可緩解[6]。

德國Oltmanns等[3]2014年研究接受口服NAC聯(lián)合吡非尼酮治療的患者與單用吡非尼酮治療相比，不良反應發(fā)生率更高，疾病進展率更高。然而，該研究中聯(lián)合治療的患者基線時IPF更晚期，且未排除口服腎上腺皮質(zhì)激素者，這可能造成結(jié)果偏倚。2016年P(guān)ANORAMA研究顯示聯(lián)合組的治療失敗率比單藥組增加，F(xiàn)VC的半年下降幅度更大，差值高達91.3 mL。該研究提示，聯(lián)合NAC治療可能增加吡非尼酮對IPF患者的有害性[7] 。

既往研究顯示，口服NAC后肺內(nèi)谷胱甘肽（GSH）水平低于吸入制劑，抗氧化、抗纖維化作用弱，且NAC的作用與Toll相互作用蛋白（TOLLIP）的基因多態(tài)性有關(guān)，如果IPF患者TOLLIP基因的rs3750920位點為TT基因型，治療后FVC下降幅度、住院率以及肺移植率均明顯下降，而CC基因型對治療的反應欠佳[10]。吡非尼酮與NAC相互作用機制不明確。既往研究病例數(shù)少且病情嚴重程度不統(tǒng)一，證據(jù)依然有限。

根據(jù)無活組織檢查的IPF診斷標準，在排除其他間質(zhì)性肺病可能且高分辨率CT表現(xiàn)為普通間質(zhì)性肺炎改變：病灶以胸膜下、基底部為主，有各種不同的分布及蜂窩肺樣改變，本文患者確診IPF[11]。本例患者在使用吡非尼酮聯(lián)合NAC治療后好轉(zhuǎn)，提示兩藥聯(lián)合應用對改善肺纖維化有一定作用。

綜上所述，吡非尼酮聯(lián)合NAC治療肺纖維化，多項試驗證實其有效和安全，但應謹慎使用并建議監(jiān)測患者基因型及相關(guān)不良反應。受限于前期文獻數(shù)量以及質(zhì)量等因素，未來還需大規(guī)模、多中心、高質(zhì)量臨床研究，為聯(lián)合用藥提供可靠的實踐依據(jù)。

參 考 文 獻

[1] 刑靜，黃鑫炎，郭禹標.特發(fā)性肺纖維化相關(guān)基因的篩選和生物信息學分析.中山大學學報（醫(yī)學科學版），2017，

38（6）：926-930，937.

[2] Sakamoto S， Itoh T， Muramatsu Y， et al. Efficacy of pirfenidone in patients with advanced-stage idiopathic pulmonary fibrosis. Intern Med， 2013， 52（22）：2495-2501.

[3] Oltmanns U， Kahn N， Palmowski K， et al. Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis： real-life experience from a German tertiary referral center for interstitial lung diseases. Respiration， 2014， 88（3）：199-207.

[4] Alhamad E H. Pirfenidone treatment in idiopathic pulmonary fibrosis： a saudi experience. Ann Thorac Med， 2015， 10（1）：38-43.

[5] Sakamoto S， Muramatsu Y， Satoh K， et al. Effectiveness of combined therapy with pirfenidone and inhaled N-acetylcysteine for advanced idiopathic pulmonary fibrosis： a case-control study. Respirology，2015， 20（3）：445-452.

[6] Huang H， Dai H P， Kang J， et al. Double-blind randomized trial of pirfenidone in Chinese idiopathic pulmonary fibrosis patients. Medicine （Baltimore）， 2015， 94（42）：e1600.

[7] Behr J， Bendstrup E， Crestani B， et al. Safety and tolerability of acetylcysteine and pirfenidone combination therapy in idiopathic pulmonary fibrosis： a randomised， double-blind， placebo-controlled， phase 2 trial. Lancet Respir Med， 2016， 4（6）：445-453.

[8] Ogura T， Taniguchi H， Azuma A， et al. Safety and pharmacokinetics of nintedanib and pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J， 2015， 45（5）：1382-1392.

[9] Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network， Martinez F J， de Andrade J A， et al. Randomized trial of acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med， 2014， 370（22）：2093-2101.

[10] Thannickal V J， Antony V B. Is personalized medicine a realistic goal in idiopathic pulmonary fibrosis？ Expert Rev Respir Med， 2018， 12（6）：441-443.

[11] Raghu G， Remy-Jardin M， Myers J L， et al. Diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis： an Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med， 2018， 198（5）：e44-e68.

（收稿日期：2021-06-03）

（本文編輯：林燕薇）