胡司琦 張勇

前列腺癌是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在全球男性惡性腫瘤中排名第2，在惡性腫瘤相關(guān)病死率中排名第6。老年男性是前列腺癌的高發(fā)群體，近年隨著人口老齡化進(jìn)程的逐步加快，我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率及病死率均呈快速上升趨勢(shì)。前列腺癌在早期階段可不出現(xiàn)臨床癥狀，近60%的患者在確診時(shí)已發(fā)展為晚期狀態(tài)。因此，前列腺癌原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶的早期監(jiān)測(cè)，對(duì)指導(dǎo)臨床分期、判斷預(yù)后及療效、設(shè)計(jì)治療方案有著非常重要的意義。PSA 是前列腺癌早期篩查中的重要指標(biāo)，但PSA 在BPH、前列腺炎等前列腺良性疾病中也可呈現(xiàn)出升高的狀態(tài)，因而對(duì)前列腺癌的診斷效能相對(duì)較低，容易造成誤診和漏診。MRI是前列腺癌檢查的首選成像技術(shù)，不僅能夠引導(dǎo)診斷性前列腺靶向活組織檢查（活檢），還有助于判斷前列腺癌包膜外侵犯、神經(jīng)血管束和精囊腺受累，從而區(qū)分出不同T 分期，但MRI 檢查不利于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性病變的探查，在晚期前列腺癌的診斷方面存在一定的局限性。PET/CT 全身顯像在腫瘤的早期診斷及分期方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，但僅有少數(shù)前列腺癌病灶（高侵襲性、低分化或未分化的前列腺癌）表現(xiàn)出高糖酵解，限制了傳統(tǒng)核素顯像劑F-脫氧葡萄糖（F-FDG）在前列腺癌中的應(yīng)用。2012 年，Afshar 等首次將Ga 標(biāo)記的前列腺特異性膜抗原（PSMA）PET/CT 用于前列腺癌患者的顯像。其后PSMA 靶向的PET/CT 顯像逐步在臨床中得到運(yùn)用，并有望成為傳統(tǒng)影像學(xué)檢查（CT 和骨掃描）的一線替代方法。靶向PSMA的特異性顯像劑主要用Ga 和F 這2 種正電子發(fā)射同位素進(jìn)行放射性標(biāo)記，其中Ga-PSMA-11 已在臨床廣泛應(yīng)用，而F-PSMA-1007 因其優(yōu)越的物理特性，也逐漸應(yīng)用于臨床上，但目前尚缺乏這2種顯像劑在臨床應(yīng)用中的對(duì)比總結(jié)。本文對(duì)Ga-PSMA-11、F-PSMA-1007在前列腺癌中的應(yīng)用進(jìn)行總結(jié)，為臨床工作中的選擇提供一定的參考。

一、靶向PSMA 顯像原理

PSMA 是前列腺癌特異性靶向分子，亦稱(chēng)谷氨酸羧肽酶Ⅱ，為M28 肽酶家族中的Ⅱ型固有膜蛋白，由19 個(gè)膜內(nèi)氨基酸、24 個(gè)跨膜氨基酸和707個(gè)膜外氨基酸構(gòu)成。其中，膜內(nèi)基團(tuán)含有啟動(dòng)內(nèi)吞反應(yīng)的特殊功能因子。膜外的基團(tuán)具有2 個(gè)重要的結(jié)構(gòu)。精氨酸曲面可以與底物相結(jié)合，決定了配體的特異性。雙核鋅指結(jié)構(gòu)中具有2 個(gè)鋅離子，起到催化PSMA 與底物結(jié)合的作用。PSMA在前列腺癌細(xì)胞表面表達(dá)明顯增高，是正常細(xì)胞的100～1000 倍。在低分化、轉(zhuǎn)移性和去勢(shì)治療抵抗的前列腺癌細(xì)胞中PSMA 表達(dá)更加顯著。PSMA配體與包膜外的活性中心結(jié)合后被內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，隨著循環(huán)的增加不斷積聚在腫瘤組織內(nèi)，未被結(jié)合的配體則會(huì)被機(jī)體迅速清除，從而在腫瘤和背景之間形成明顯對(duì)比?；谝陨仙飳W(xué)特性，PSMA 可作為前列腺癌分子影像的理想靶點(diǎn)。PSMA 的配體包括用放射性示蹤劑標(biāo)記的單克隆抗體、多肽和小分子抑制劑。PSMA 小分子抑制劑具有在腫瘤組織中攝取高、背景組織攝取低、組織滲透性好、血液清除快以及方便標(biāo)記等優(yōu)點(diǎn)，常用于PSMA 特異性顯像劑的合成。

二、68Ga-PSMA-11 與18F-PSMA-1007 的基本特性

Ga-PSMA-11 是目前最為成熟、應(yīng)用最為廣泛的前列腺癌放射性示蹤劑。Ga 是第一種用于人體的標(biāo)記PSMA 特異性顯像劑，由Ge/Ga 發(fā)生器生產(chǎn)，半衰期為68 min。PSMA-11 以谷氨酸-脲-賴(lài)氨酸（GUL）結(jié)構(gòu)作為藥效基團(tuán)，可與Ga標(biāo)記的螯合劑HBED-CC 高效結(jié)合，并通過(guò)PSMA包膜內(nèi)基團(tuán)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。Ga-PSMA-11主要通過(guò)腎臟排泄，血液清除快，在注射后1～2 h即可獲得對(duì)比度良好的圖像，其生理性攝取主要集中在腮腺、淚腺及頜下腺、腎臟、脾臟、肝臟及小腸等處。

F-PSMA-1007是基于PSMA-617分子結(jié)構(gòu)形成的化合物，半衰期為109.8 min，可由回旋加速器大批量生產(chǎn)。與其他PSMA 小分子抑制劑不同，F(xiàn)-PSMA-1007 主要經(jīng)由肝膽排泄，在膀胱及輸尿管中攝取較低，注射后2～3 h 可以獲得對(duì)比度良好的圖像，顯像早期血池?cái)z取明顯，并隨著時(shí)間的推移迅速廓清。F-PSMA-1007 的生理性攝取與Ga-PSMA-11 相仿，主要分布于淚腺、唾液腺、肝臟、膽囊、雙腎、脾臟、胰腺及部分胃腸道內(nèi)。

從2 種顯像劑的物理特性和生物代謝的角度而言，F(xiàn)-PSMA-1007 相對(duì)于Ga-PSMA-11 具有以下優(yōu)勢(shì)：①對(duì)比Ga 較為局限的生產(chǎn)過(guò)程，F(xiàn) 標(biāo)記的藥物可以進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化合成，滿足更多患者的顯像需求；②放射性同位素F 具有更長(zhǎng)的物理半衰期，有利于集中生產(chǎn)和遠(yuǎn)距離配送；③F-PSMA的正電子發(fā)射能量低于Ga-PSMA（0.6 MeV vs.2.3 MeV），因此具有更高的圖像分辨率；④臨床前研究顯示，F(xiàn)-PSMA-1007 相對(duì)于Ga-PSMA-11 有著更高的親和力和內(nèi)化率，表達(dá)PSMA 的病灶可呈現(xiàn)出更為明顯的放射性攝??；⑤F-PSMA-1007 通過(guò)肝膽排泄，具有較低的膀胱本底，對(duì)于局部復(fù)發(fā)和輸尿管及膀胱區(qū)域的病變的顯示可能更具優(yōu)勢(shì)。

三、68Ga-PSMA-11 與18F-PSMA-1007 在原發(fā)性前列腺癌中的應(yīng)用

Ga-PSMA-11與F-PSMA-1007在初診前列腺癌顯像中各具優(yōu)勢(shì)。Ga-PSMA PET/CT 對(duì)于指導(dǎo)高度懷疑前列腺癌且既往活檢陰性的患者進(jìn)行重復(fù)活檢具有重要意義，因?yàn)樗兄谠l(fā)性前列腺癌的定位。有學(xué)者報(bào)道，Ga-PSMA-11 PET/CT 在描繪前列腺癌病灶的位置及范圍上比多參數(shù)MRI（mp-MRI）效果更好，可為原發(fā)性前列腺癌患者提供更為全面、個(gè)性化的診療計(jì)劃。在F-PSMA-1007 PET/CT 與mp-MRI 的對(duì)比研究中，F(xiàn)-PSMA 對(duì)病灶的顯示優(yōu)于mp-MRI，能夠更加準(zhǔn)確地顯示精囊腺侵犯，有助于原發(fā)性前列腺癌的病灶分期；而mp-MRI 能更加準(zhǔn)確地檢測(cè)出前列腺包膜外侵犯。Kuten 等通過(guò)對(duì)Ga-PSMA-11和F-PSMA-1007 在初診前列腺癌患者中的對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)2 種顯像劑識(shí)別中高風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌患者的能力相當(dāng)，而F-PSMA-1007 更容易識(shí)別出前列腺內(nèi)的低級(jí)別病變（Gleason 分級(jí)3 級(jí)）或良性病變（良性前列腺炎等）；同時(shí)，F(xiàn)-PSMA-1007顯像中前列腺內(nèi)病變的中位SUV高于Ga-PSMA-11 顯像（8.73 vs.6.94，P=0.002），尿排泄率F-PSMA-1007 明顯低于Ga-PSMA-11，膀胱中位SUV分別為3.66 和25.35（P ＜ 0.002），因此在F-PSMA-1007 PET/CT 顯像中，病灶的顯示更為明顯、清晰。

在前列腺癌的診斷與治療中，淋巴結(jié)受累情況以及骨轉(zhuǎn)移（前列腺癌最常發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的部位）狀態(tài)是影響治療方式和預(yù)后的重要因素。Ergül 等對(duì)78 例病理證實(shí)為前列腺癌的患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)影像學(xué)方法（磁共振、骨掃描）相比，Ga-PSMA-11 對(duì)于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和區(qū)域淋巴結(jié)狀態(tài)的判斷更為精準(zhǔn)，改變了其中44 例患者的分期狀態(tài)及治療方式。Ga-PSMA-11 PET/CT 在原發(fā)性前列腺癌初始分期中，對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移檢出的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確度分別可達(dá)74%、96%、93%、85%和86%。形態(tài)學(xué)成像（CT 或MRI）檢查在原發(fā)性前列腺癌初始分期中的靈敏度、特異度及準(zhǔn)確度分 別僅 為43.9%、85.4%及72.3%。Sprute 等研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)-PSMA-1007 能準(zhǔn)確地檢測(cè)出104 個(gè)＞ 3 mm 的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)中的85 個(gè)，靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為81.7%、99.6%、92.4%和98.9%，證實(shí)了F-PSMA-1007 在檢測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性病灶中的重要作用，有助于治療前的準(zhǔn)確分期。Malaspina 等前瞻性地納入79例初診中高危前列腺癌患者，比較F-PSMA-1007 PET/CT、全身MRI 顯像以及對(duì)比增強(qiáng)CT 這3 種影像學(xué)檢查方法對(duì)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的檢測(cè)效能，其中8 例患者僅在F-PSMA-1007 PET/CT 上顯示出陽(yáng)性淋巴結(jié)征象，3 種檢查方法的靈敏度、特異度分別為87%和98%、37% 和98%、26% 和100%，F(xiàn)-PSMA-1007 PET/CT 在原發(fā)性前列腺癌淋巴結(jié)分期中的靈敏度優(yōu)于全身MRI 及CT，同時(shí)保持了較高的特異度。傳統(tǒng)影像學(xué)檢查（CT 或MRI）評(píng)估淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移是以形態(tài)學(xué)的變化為基礎(chǔ)，當(dāng)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)＜ 8 mm 時(shí)將難以檢測(cè)；PET/CT顯像將解剖學(xué)位置與代謝信息相結(jié)合，顯著提高了小的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的檢出率，Ga-PSMA-11 和F-PSMA-1007 這2 種特異性顯像劑在轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的檢出率上均表現(xiàn)出較高的價(jià)值。

Ga-PSMA-11 PET/CT 在明確前列腺癌患者骨轉(zhuǎn)移狀態(tài)及受累區(qū)域方面優(yōu)于平面骨顯像（BS）。一項(xiàng)納入126 例前列腺癌患者的研究顯示，Ga-PSMA-11 PET/CT 對(duì)全身骨轉(zhuǎn)移狀態(tài)檢測(cè)的靈敏度及特異度為98.7%～100.0% 和88.2%～100.0%，而B(niǎo)S 的檢測(cè)靈敏度及特異度為86.7%～89.3%和60.8%～96.1%。Anttinen 等納 入79 例 行BS、CT、全身MRI 和F-PSMA-1007 PET/CT 的高危前列腺癌患者，F(xiàn)-PSMA-1007 PET/CT 在20 例傳統(tǒng)影像學(xué)顯像陰性的患者中探測(cè)到11 例發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并影響了14 例患者的治療方式。

四、68Ga-PSMA-11 與18F-PSMA-1007 在復(fù)發(fā)性前列腺癌中的應(yīng)用

前列腺癌患者在根治性前列腺切除術(shù)后5～10年內(nèi)生化復(fù)發(fā)的概率為20%～40%，而在僅接受外放射治療的患者中，這一概率可高達(dá)60%。早期診斷前列腺癌治療后復(fù)發(fā)有助于挽救性治療的實(shí)施。對(duì)生化復(fù)發(fā)的前列腺癌病變進(jìn)行定位是目前臨床治療前列腺癌的主要挑戰(zhàn)，Ga-PSMA-11 PET/CT 在低PSA 水平檢測(cè)局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)性前列腺癌時(shí)優(yōu)于其他影像學(xué)檢查，并且具有較高的特異度和可重復(fù)性。Eiber 等（2015年）對(duì)248 例前列腺癌根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)的患者行Ga-PSMA-11 PET/CT 檢查，陽(yáng)性病灶檢出率為89%，對(duì)PSA 進(jìn)行分層分析，PSA 水平在0.2～0.4、0.5～0.9、1.0～1.9 和≥2.0 μg/L 時(shí)，陽(yáng)性病灶檢出率分別為57.9%（11/19）、72.7%（24/33）、93.1%（67/72）和96.8%（120/124）。F-PSMA-1007 PET/CT 在生化復(fù)發(fā)患者的監(jiān)測(cè)方面也具有與Ga-PSMA-11 PET/CT 相當(dāng)?shù)膬?yōu)勢(shì)。一項(xiàng)研究納入3 個(gè)醫(yī)學(xué)中心共251 例前列腺癌根治術(shù)后出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)的患者，F(xiàn)-PSMA-1007 PET/CT 在204 例（81.3%）患者中檢測(cè)出復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性病灶，PSA 水平在0.2～0.4、0.5～0.9、1.0～1.9 和≥2.0 μg/L 時(shí)，檢出率分 別 為61.5%（40/65）、74.5%（35/47）、90.9%（50/55）、94.0%（79/84）。Raucher 等對(duì)2 種顯像劑在根治性前列腺癌患者術(shù)后生化復(fù)發(fā)的配對(duì)研究發(fā)現(xiàn)，Ga-PSMA-11 和F-PSMA-1007 對(duì)前列腺癌復(fù)發(fā)性病變的檢出效果是一致的，但F-PSMA-1007 非特異性攝取遠(yuǎn)高于Ga-PSMA-11（66.4% vs.29.2%），良性病變（如神經(jīng)節(jié)、淋巴結(jié)及骨病變）更易攝取F-PSMA-1007 而呈現(xiàn)出陽(yáng)性表達(dá)，因此需要影像科醫(yī)師結(jié)合患者臨床信息，有針對(duì)性地判別陽(yáng)性表達(dá)灶的實(shí)際意義。Dietlein等也有類(lèi)似的發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)-PSMA-1007 顯像中骨髓的非特異性攝取較多，對(duì)骨病變的診斷效能低，因此對(duì)于懷疑遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（特別是骨轉(zhuǎn)移）的患者而言，Ga-PSMA-11、F-DCFPyL 或F-JK-PSMA-7可能是更好的選擇。近期一項(xiàng)多中心的回顧性研究結(jié)果顯示，51.4%（179/348）的前列腺癌患者在F-PSMA-1007 PET/CT 顯像中發(fā)現(xiàn)了非特異性骨攝取，其中57.5%發(fā)生在肋骨，進(jìn)一步提出了非特異性骨攝取在F-PSMA-1007 顯像中的挑戰(zhàn)。

五、結(jié)語(yǔ)

PSMA 對(duì)前列腺癌細(xì)胞有著很高的親和性，因此以PSMA 為靶點(diǎn)的PET/CT 作為前列腺癌的特異性成像方法，有利于指導(dǎo)靶向活檢、初診前列腺癌分期、治療方案的選擇以及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和再分期。小分子放射性核素顯像劑Ga-PSMA-11 和F-PSMA-1007 在前列腺癌的應(yīng)用中均表現(xiàn)出良好的效果。F-PSMA-1007 基于物理特性和生物代謝方面的優(yōu)勢(shì)，有望成為繼Ga-PSMA-11 之后又一在臨床得到廣泛應(yīng)用的前列腺癌特異性顯像劑。盡管普遍認(rèn)為F-PSMA-1007 顯像劑具有較低的膀胱本底，可以提高其對(duì)鄰近尿路病變的診斷準(zhǔn)確性，兩者的配對(duì)研究顯示F-PSMA-1007 PET/CT 中觀察到臨近膀胱的局部復(fù)發(fā)數(shù)量更高，但診斷效能方面并沒(méi)有顯著差異，可能受到配對(duì)方法的限制，與腫瘤病灶的局部分布并不完全匹配有關(guān)。2 種顯像劑的對(duì)照研究中這一優(yōu)勢(shì)同樣沒(méi)有得到體現(xiàn)。對(duì)比Ga-PSMA-11，F(xiàn)-PSMA-1007 有較高的親和力、內(nèi)化率和圖像分辨率，對(duì)前列腺癌相關(guān)病灶具有更高的PSMA 顯像強(qiáng)度（SUV），病灶顯示更為清晰；但另一方面也增加了非特異性病變的陽(yáng)性率，尤其是骨病變。因此，對(duì)于F-PSMA-1007 顯像陽(yáng)性的骨病變，應(yīng)當(dāng)更加謹(jǐn)慎地判斷，借助MRI 或CT 等形態(tài)學(xué)成像方法進(jìn)行鑒別，避免影響腫瘤分期。目前，Ga-PSMA-11 與F-PSMA-1007 之間的直接對(duì)照研究較少，未來(lái)可進(jìn)行更多大樣本、前瞻性的研究，并期待納入更多元化的患者類(lèi)型，以比較這2 種顯像劑在前列腺癌應(yīng)用中的優(yōu)劣勢(shì)，為患者選擇恰當(dāng)?shù)某上穹绞教峁┮罁?jù)；同時(shí)，有必要深入研究F-PSMA-1007 PET/CT 在非特異性骨攝取的原因及影響因素，以期優(yōu)化該顯像劑在前列腺癌中的應(yīng)用。