池秀芳 張永 向建文

廣東省婦幼保健院新生兒科，廣州 511442

隨著醫(yī)治能力的提高，早產(chǎn)兒生存率隨之上升，尤其胎齡＜31周的極早產(chǎn)兒［1］。顱內(nèi)出血是早產(chǎn)兒的常見并發(fā)癥，而顱內(nèi)出血后腦積水為最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率為25%［2］，多見于嚴(yán)重腦室內(nèi)出血的患兒，可造成神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，因此也備受關(guān)注。本文對出血后腦積水的發(fā)病率、高危因素、發(fā)病機(jī)制及診療作一綜述。

顱內(nèi)出血后腦積水的流行病學(xué)特征

顱內(nèi)出血是早產(chǎn)兒常見的并發(fā)癥，尤其在體質(zhì)量＜1.5 kg的早產(chǎn)兒中。嚴(yán)重顱內(nèi)出血在美國超低出生體質(zhì)量兒的發(fā)生率為24.8%，其中39%的患兒將發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥［3］。在韓國，極低出生體質(zhì)量兒腦室內(nèi)出血的發(fā)生率為42.5%，而Ⅲ級以上的腦室內(nèi)出血發(fā)生率則為10.3%，其中Ⅲ級和Ⅳ級的腦室內(nèi)出血發(fā)生出血后腦積水的發(fā)生率分別為36.1%和63.8%［4］。在國內(nèi)，早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的發(fā)生率約為10.6%［5］，而顱內(nèi)出血后梗阻性腦積水發(fā)生率則為51.08%，且腦積水發(fā)生率隨顱內(nèi)出血的嚴(yán)重度而升高［6］。造成腦積水的原因是腦脊液生成過量、循環(huán)阻礙或吸收異常，導(dǎo)致異常蓄積的腦脊液，造成蛛網(wǎng)膜下腔、腦室系統(tǒng)的異常擴(kuò)大。

高危因素及發(fā)病機(jī)制

1、顱內(nèi)出血是由特定的組織解剖結(jié)構(gòu)和高危因素所致

室管膜下的生發(fā)基質(zhì)層是腦室出血的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，而生發(fā)基質(zhì)層在足月兒中幾乎消失，所以足月兒顱內(nèi)出血的發(fā)生率較早產(chǎn)兒低［7］。高危因素包括產(chǎn)前因素和產(chǎn)后因素，產(chǎn)前因素包括絨毛膜羊膜炎、先天性顱內(nèi)血管發(fā)育畸形、受孕方式及分娩方式的不同，合并絨毛膜羊膜炎、存在先天顱內(nèi)血管發(fā)育畸形、通過輔助生殖技術(shù)懷孕、陰道順產(chǎn)、急診剖宮產(chǎn)，這些均可導(dǎo)致顱內(nèi)出血發(fā)生率增加；產(chǎn)后因素包括窒息缺氧、二氧化碳分壓波動、機(jī)械通氣、血壓波動、凝血功能異常及輸血治療等［8-9］。

2、腦積水的發(fā)生亦是內(nèi)源性鐵清除機(jī)制不充分時發(fā)生的一種疾病

以胎齡＜30周的早產(chǎn)兒為研究對象，比較了出血后腦積水組、Ⅰ～Ⅱ級腦室內(nèi)出血組、Ⅲ～Ⅳ級腦室內(nèi)出血組、對照組腦脊液中轉(zhuǎn)鐵蛋白、總膽紅素、結(jié)合珠蛋白、總鐵、鐵蛋白、血紅素結(jié)合蛋白、血紅蛋白的含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦積水組的血紅蛋白、鐵蛋白含量明顯高于Ⅲ～Ⅳ級腦室內(nèi)出血組，而腦脊液中的血液分解產(chǎn)物（血紅蛋白、鐵蛋白和膽紅素）的水平又與腦室大小有關(guān)，且腦積水組的幾種鐵清除蛋白并沒有升高，這說明出血后腦積水是內(nèi)源性鐵清除機(jī)制不堪重負(fù)時發(fā)生的疾?。?0］。

3、新生兒高壓腦積水與腦脊液中促炎細(xì)胞因子的激活有關(guān)

分析比較了新生兒高壓腦積水患者和對照組患者腦脊液中白細(xì)胞介素18（IL-18）、干擾素γ（IFN-γ）和凋亡標(biāo)志物可溶性Fas配體（sFasL）的濃度。發(fā)現(xiàn)高壓腦積水與腦脊液中促炎細(xì)胞因子IL-18和IFN-γ的激活有關(guān)，而腦脊液凋亡生物標(biāo)志物sFasL沒有變化，表明促炎細(xì)胞因子可能參與了新生兒高壓腦積水，這同時提示抗炎治療或許有助于保護(hù)腦白質(zhì)［11］。

診 斷

根據(jù)出血部位不同，顱內(nèi)出血分為腦室周-腦室內(nèi)出血、硬腦膜下出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦實質(zhì)出血、小腦丘腦及基底核等部位也可出血。腦室周-腦室內(nèi)出血是早產(chǎn)兒最常見的出血類型［12］。顱內(nèi)出血的臨床癥狀多樣化，可表現(xiàn)為紫紺、呼吸急促、貧血、癲癇發(fā)作、發(fā)熱、體溫過低和喂養(yǎng)不耐受等。癥狀出現(xiàn)的常見時間為生后2 h～11 d［13］。由于新生兒顱內(nèi)出血沒有特異性的臨床癥狀，因此僅依據(jù)臨床表現(xiàn)難以篩查或確診，須借助影像學(xué)。CT、MR 和超聲是常用的影像學(xué)檢查方法。對新生兒行超聲檢查，顱內(nèi)出血的發(fā)現(xiàn)率為14.6%［14］。比較了頭顱超聲、頭顱CT 對顱內(nèi)出血診斷的準(zhǔn)確性，發(fā)現(xiàn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義［15］。如果在出生后第1 個月內(nèi)連續(xù)行超聲檢查未顯示任何異常，則在足月齡或接近出院時在MRI上檢測出新生兒腦出血的可能性則分別降低了80%和70%［16］。鑒于檢查的準(zhǔn)確性、方便性、經(jīng)濟(jì)性和無輻射性，因此更值得推薦頭顱超聲作為對顱內(nèi)出血的篩選和診斷的首選方法。因頭顱CT和MR成像與超聲相比可以揭示更多的腦實質(zhì)出血實例，因此CT、MR 成像可作為篩查的補(bǔ)充［17］。對顱內(nèi)出血的患兒行腦電圖檢查發(fā)現(xiàn)33.3%異常，因此腦電圖可作為補(bǔ)充和預(yù)后的判斷指標(biāo)［18］。

治 療

顱內(nèi)出血后腦積水的醫(yī)治手段有藥物治療，多次腰穿放液，腦室引流放液，植入Ommaya 囊反復(fù)放液，腦室內(nèi)引流、灌洗和纖維溶解的綜合治療，脈絡(luò)叢凝固術(shù)，第三腦室造瘺術(shù)（ETV）和腦室分流術(shù)［19］。

乙酰唑胺和呋塞米的藥物治療。一項多中心、隨機(jī)、對照的試驗，以足月但不足3 個月、腦室內(nèi)出血后腦室寬度＞97%的嬰兒作為研究對象，比較了接受標(biāo)準(zhǔn)治療或標(biāo)準(zhǔn)治療加乙酰唑胺加呋塞米的治療效果，結(jié)果顯示加乙酰唑胺加呋塞米的治療不會降低分流器放置率，反而與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)病率增加有關(guān)［20］。乙酰唑胺和呋塞米的保守治療對出血后腦積水的治療似乎沒有任何好處［21］，因此不推薦這種治療。

多次腰穿放液、側(cè)腦室引流放液、埋置Ommaya 囊放液可以達(dá)到降顱壓、防止腦室擴(kuò)大的作用，并可對腦脊液中的紅細(xì)胞、蛋白質(zhì)等有形物質(zhì)起到清除作用。反復(fù)腰椎穿刺常與高感染率相關(guān)，且引流的腦脊液量可能不足。腦室外引流比反復(fù)腰椎穿刺放液在祛除腦脊液方面似乎更有效。而放置Ommaya 囊反復(fù)穿刺放液是治療早產(chǎn)兒出血后腦積水的一種合適且安全的方法，尤其具有短期治療效果，但后期部分患者效果減弱，也會發(fā)生顱內(nèi)壓的間歇性升高，且它對阻塞性腦積水比對交通性腦積水更有效［22-23］。因此，為控制顱內(nèi)壓應(yīng)盡早植入Ommaya 囊作為外引流或連續(xù)腰椎穿刺的有效替代方法，直到可以放置永久性分流器［24］。但有研究表明，與僅在出現(xiàn)顱內(nèi)壓升高的癥狀時行腦脊液引流的保守治療方法相比，沒有證據(jù)表明通過反復(fù)腰椎穿刺、腦室穿刺或從Ommaya囊中去除腦脊液可減少死亡、殘疾或行永久分流術(shù)的發(fā)生［25］。因此需要設(shè)計更加合理的完全隨機(jī)對照前瞻性研究來證實早期放液能減少腦室-腹腔分流率或致殘率。

腦室內(nèi)引流、灌洗和纖維溶解的綜合治療。盡管其治療的邏輯基礎(chǔ)和試點數(shù)據(jù)令人鼓舞，但在多中心、隨機(jī)試驗中進(jìn)行測試時，引流、沖洗和纖溶治療并沒有減少分流手術(shù)或死亡，繼發(fā)性腦室內(nèi)出血是一個主要并發(fā)癥，它抵消了沖洗掉舊血所起到的治療效果［26］。

脈絡(luò)叢凝固術(shù)是在腦室鏡下用雙極電凝或激光對脈絡(luò)叢進(jìn)行凝固，減少腦脊液的生成，使腦脊液的分泌和吸收平衡。適應(yīng)證為緩慢進(jìn)展的交通性腦積水，禁忌證是快速進(jìn)展的交通性腦積水、梗阻性腦積水。

ETV 是在腦脊液循環(huán)通路障礙環(huán)節(jié)行通暢治療，更符合生理狀態(tài)下的腦脊液循環(huán)，且不存在植入分流裝置引起的并發(fā)癥。ETV 的適應(yīng)證為梗阻性腦積水，同時具備正常的腦脊液吸收系統(tǒng)，不適于交通性腦積水。對腦室分離術(shù)失敗的患兒，ETV 也可作為一種替代治療，首次行優(yōu)化的ETV 的通暢率可達(dá)78%［27］。但對于6個月內(nèi)的嬰幼兒，ETV治療效果不佳，原因是6 個月內(nèi)的幼兒腦室系統(tǒng)發(fā)育不成熟，可致再次出血和腦脊液吸收障礙，易造成術(shù)后新生膜形成、造瘺口關(guān)閉，導(dǎo)致治療成功率低。且小嬰兒顱骨未鈣化、顱縫未閉，可導(dǎo)致順應(yīng)性更高和囟門壓力波更低，這些均會降低ETV 的成功率［28］。ETV 常見的并發(fā)癥有感染發(fā)熱、顱內(nèi)出血、硬膜下積液、顱神經(jīng)損傷、下丘腦損傷等［29］。對于ETV治療失敗的患兒，最終仍需行腦室分流術(shù)。

腦室分流術(shù)包括腰大池腹腔分流（LPS）、腦室心房分流（VA）、腦室腹腔分流（VPS）和很少使用的腦室胸膜分流、逆行腦室頸靜脈和腦室竇分流、腦室膽囊分流、腦室膀胱分流［30］。對于各類型的腦積水，分流術(shù)都能取得一定的臨床效果。分流術(shù)能減少腦脊液的蓄積，避免對腦實質(zhì)的擠壓，減少對腦組織的損傷，遏制病情惡化，因此臨床上也作為顱內(nèi)出血后腦積水的最后治療措施。腦室分流術(shù)常見治療失敗的原因包括阻塞、感染、機(jī)械分流失敗、過度引流和遠(yuǎn)端導(dǎo)管部位特定的失敗。在體質(zhì)量較輕的嬰兒中，由于分流感染或阻塞、皮膚糜爛等高并發(fā)癥而影響了手術(shù)效果；且分流系統(tǒng)從長期應(yīng)用的有效性來說，隨患兒的生長、病情的演變需不斷更換分流系統(tǒng)。

另外，在減少顱內(nèi)出血后腦積水患者不良神經(jīng)預(yù)后方面，促紅細(xì)胞生成素（EPO）和神經(jīng)干細(xì)胞具有廣闊的研究前景。有研究表明，在腦循環(huán)中EPO 增強(qiáng)了由一氧化氮（NO）介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張，這種作用可能在EPO 的血管保護(hù)作用中起重要作用［31］。在一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的試驗中證明，在動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后72 h 內(nèi)使用高劑量EPO 可降低血管痙攣的程度、延遲性缺血性損害的發(fā)生率、自動調(diào)節(jié)受損的持續(xù)時間和出院時不利的結(jié)局［32］。同時有研究發(fā)現(xiàn)，EPO 增加了伴有嚴(yán)重腦血管痙攣的低級別動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的腦組織氧分壓［33］。大鼠急性硬膜下出血模型中發(fā)現(xiàn)EPO具有神經(jīng)保護(hù)作用，并且在非常低的劑量與硬膜下血液去除相結(jié)合時最有效［34］。因EPO 具有神經(jīng)保護(hù)作用，所以EPO 近來被提議用于治療多種顱腦疾病。有研究提示，臍帶血EPO 的升高可以預(yù)測有腦室出血風(fēng)險的新生兒［35］。在對7 項臨床試驗的薈萃分析中，EPO 的使用在某種程度上與早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育障礙的減少有關(guān)［36］。那EPO能否對新生兒顱內(nèi)出血后腦積水有治療作用尚不得而知，如果有治療作用，具體的給藥途徑、給藥方法、給藥劑量尚需進(jìn)一步研究，但可作為腦積水治療的研究突破點。

早期發(fā)現(xiàn)擠壓臍帶血的早產(chǎn)兒中，出現(xiàn)較低的腦室內(nèi)出血發(fā)生率，但具體作用機(jī)制原因不明確［37］。由于不存在針對大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)疾病根本原因的修復(fù)療法，因此針對抗炎、神經(jīng)保護(hù)和再生潛力的細(xì)胞療法具有廣闊的研究應(yīng)用前景。研究發(fā)現(xiàn)低臍血趨化因子CC 基序配體18 是腦室出血的獨(dú)立危險因素，其原因可能為CC 基序配體18 抑制其受體在腦室周圍細(xì)胞中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此確定CC 基序配體18 的功能，進(jìn)而調(diào)節(jié)CC 基序配體18 的功能可能有助于降低腦室出血的風(fēng)險［38］。臍血含間充質(zhì)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞相似，不僅支持造血系統(tǒng)，還具有多向分化潛能［39］。因臍血的干細(xì)胞性、安全性、可用性、無爭議等多種優(yōu)勢，目前也常作為干細(xì)胞移植的備選［40］。雖然大量研究數(shù)據(jù)表明，臍血干細(xì)胞治療能改善腦梗死后的神經(jīng)功能，且從幼兒獲得和磨練新技能的速度和傾向中得以證明發(fā)育中的大腦具有強(qiáng)大的可塑性，但臍帶血干細(xì)胞治療能否治療新生兒顱內(nèi)出血后腦積水造成的損害尚不確定［41］。

腦室出血的解剖基礎(chǔ)是室管膜下生發(fā)基質(zhì)，有研究表明減少的轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）信號會導(dǎo)致生發(fā)基質(zhì)血管不成熟，那通過調(diào)控此信號通路能否調(diào)節(jié)生發(fā)基質(zhì)血管的發(fā)育尚不明確。有學(xué)者使用小鼠來測試是否可以利用該區(qū)域途徑進(jìn)行生發(fā)基質(zhì)出血的干預(yù)，發(fā)現(xiàn)存在一個狹窄的發(fā)育窗口，在此期間適度增強(qiáng)該途徑可促進(jìn)血管成熟而不影響生長，可以挽救所有生發(fā)基質(zhì)出血表型［42］。因此，這些發(fā)現(xiàn)為腦神經(jīng)血管生物學(xué)和生發(fā)基質(zhì)出血的干預(yù)提供了重要的新見解，也為治療腦積水提供新的突破點。

組織纖溶酶原激活劑（t-PA）引發(fā)纖維蛋白溶解并激活腔內(nèi)內(nèi)皮受體，而纖溶酶原激活劑抑制劑-1（PAI-1）的功能發(fā)生障礙則導(dǎo)致復(fù)發(fā)性出血。有研究使用PAI-1 基因敲除小鼠來檢查t-PA 在年齡依賴性顱內(nèi)出血中的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)敲除了PAI-1 基因的小鼠，可導(dǎo)致成年后小鼠體內(nèi)出現(xiàn)白質(zhì)和皮質(zhì)損傷、腦室增大、運(yùn)動過度，并改變了血清素和多巴胺的皮質(zhì)水平。N-甲基-D-天冬氨酸受體阻滯劑、纖溶酶和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑可減少出血和組織損傷，這或許都是以后治療顱內(nèi)出血的可能途徑［43］。

總 結(jié)

顱內(nèi)出血后腦積水是一種常見的并發(fā)癥，對于腦積水急劇加重而危及生命時，只能先行腦室外引流術(shù)或儲液囊置入術(shù)來降顱壓挽救生命?？紤]多數(shù)情況下早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血后腦積水患者能從分流手術(shù)中獲益，所以當(dāng)情況允許時仍推薦采用分流術(shù)。