董文鳳 金曉霞 韓敏鈺

作者單位：蘇州市廣濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 蘇州 215137

精神分裂癥是一種病因未明、病程遷延、致殘率和復(fù)發(fā)率較高的慢性嚴(yán)重精神疾病，常伴有幻聽(tīng)、妄想、語(yǔ)言混亂、情緒紊亂、行為異常等癥狀，部分患者以精神衰退或精神殘疾為最終結(jié)局[1，2]。目前，臨床主要以第一代和第二代抗精神病藥物對(duì)精神分裂癥進(jìn)行對(duì)癥治療，多數(shù)患者需終身服藥，給個(gè)人、家庭和社會(huì)造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，服用抗精神病藥物后出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)、代謝異常、肝功能異常、過(guò)度鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)的報(bào)道較多，臨床對(duì)療效佳、不良反應(yīng)少的抗精神病藥物的需求也日漸增長(zhǎng)[3，4]。

2008年，一種新型抗精神病藥物—布南色林首次在日本上市。該藥藥理作用機(jī)制獨(dú)特，對(duì)多巴胺（D2/D3）及5-羥色胺（5-HT2A）受體親和力高，對(duì)其他神經(jīng)遞質(zhì)受體親和力低，理論上可以降低體重增加、鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。在已上市國(guó)家的應(yīng)用研究表明，布南色林對(duì)精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀和認(rèn)知功能均有改善作用，不良反應(yīng)較少，是治療精神分裂癥的一種新選擇[5～7]。2017年，我國(guó)批準(zhǔn)該藥用于治療精神分裂癥。由于應(yīng)用時(shí)間短，目前尚未見(jiàn)國(guó)內(nèi)有關(guān)布南色林治療精神分裂癥相關(guān)結(jié)局的綜合評(píng)價(jià)報(bào)道。

衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（Health technology assessment，HTA）是利用循證醫(yī)學(xué)和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的方法，對(duì)衛(wèi)生技術(shù)的技術(shù)特性、有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性和社會(huì)適應(yīng)性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為衛(wèi)生和醫(yī)保決策者及醫(yī)藥衛(wèi)生人員提供合理選擇衛(wèi)生技術(shù)的科學(xué)信息和循證證據(jù)[8]。傳統(tǒng)HTA 耗時(shí)長(zhǎng)，快速HTA 是以簡(jiǎn)化的衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估和系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法和流程，在短時(shí)間內(nèi)或有限條件下，根據(jù)當(dāng)前最佳證據(jù)快速評(píng)估，為決策者快速提供證據(jù)支持[9]。本研究以快速HTA方法對(duì)布南色林治療精神分裂癥的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行初步評(píng)估，旨在為臨床實(shí)踐、藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略以“blonanserin”、“systematic review”、“meta analysis”、“cost”、“economic”、“benefit”、“布南色林”、“系統(tǒng)評(píng)價(jià)”、“薈萃分析（Meta 分析）”、“成本”、“費(fèi)用”、“效益”、“經(jīng)濟(jì)”等作為關(guān)鍵詞或主題詞，系統(tǒng)檢索PubMed、Cochrane 圖書(shū)館、知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)和HTA 相關(guān)網(wǎng)站，檢索起止時(shí)間為建庫(kù)至2020年12月12日。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象：年齡18～65 歲的精神分裂癥患者。②干預(yù)措施：布南色林單藥或聯(lián)合其他藥物治療。③對(duì)照措施：安慰劑或其他陽(yáng)性對(duì)照藥物單藥或聯(lián)合其他藥物治療。④結(jié)局指標(biāo)：有效性指標(biāo)包括精神分裂癥陽(yáng)性和陰性癥狀量表（Positive and negative syndrome scale，PANSS）評(píng)分改善、陰性癥狀量表評(píng)分改善、陽(yáng)性癥狀量表評(píng)分改善等；安全性指標(biāo)為布南色林單用或聯(lián)用其他藥物引起的不良反應(yīng)或不耐受而產(chǎn)生的停藥率等；經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)包括與陽(yáng)性對(duì)照藥物的成本-效益分析等。⑤文獻(xiàn)類型：已發(fā)表的以布南色林為評(píng)估對(duì)象的HTA 報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①觀察對(duì)象為孕婦、哺乳期婦女和未成年患者的文獻(xiàn)；②細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、數(shù)據(jù)不完整文獻(xiàn)、無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)、數(shù)據(jù)提取按照本研究設(shè)定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，由2 名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量、提取數(shù)據(jù)資料。對(duì)于HTA 報(bào)告，采用國(guó)際衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估組織協(xié)會(huì)制定的衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估表（HTA checklist）[10]評(píng)價(jià)其質(zhì)量；對(duì)于系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析，采用（Assessment of multiple systematic reviews，AMSTAR）量表[11，12]評(píng)價(jià)其質(zhì)量；對(duì)于經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，采用（Consolidated health economic evaluation reporting standards，CHEERS）量表[13]評(píng)價(jià)其質(zhì)量。在文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)、數(shù)據(jù)提取過(guò)程中，如遇分歧則討論解決或咨詢第3 名研究者。

1.4 數(shù)據(jù)分析采用描述性方法對(duì)納入的研究進(jìn)行定性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初步檢索到20 篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后篩得15 篇文獻(xiàn)，閱讀標(biāo)題和摘要后篩得7篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文后篩得5 篇文獻(xiàn)，最終納入4 篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析[14～17]、1 篇經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[18]。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1、2。納入的4 篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析AMSTAR 評(píng)分為8～10 分，總體質(zhì)量較好。納入的1篇經(jīng)濟(jì)學(xué)研究CHEERS 評(píng)分為20 分，質(zhì)量較好。

表1 系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析的基本特征

表2 經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征

2.3 有效性評(píng)價(jià)共3 篇文獻(xiàn)[14，16，17]報(bào)道了布南色林治療精神分裂癥的有效性。1 項(xiàng)研究[14]指出：與利培酮和氟哌啶醇相比，布南色林在精神分裂癥PANSS 量表評(píng)分（P=0.75）、陽(yáng)性癥狀量表評(píng)分（P=0.41）、陰性癥狀量表評(píng)分（P=0.09）等方面均無(wú)顯著性差異，但對(duì)精神分裂癥陰性癥狀的療效優(yōu)于氟哌啶醇（P=0.01）。1 項(xiàng)研究[16]顯示布南色林對(duì)精神分裂癥PANSS 量表評(píng)分改善優(yōu)于阿立哌唑（P=0.003），對(duì)精神分裂癥療效與其他對(duì)照藥物整體相當(dāng)。另有1 項(xiàng)研究[17]表明，與阿塞那平、依匹哌唑、帕利哌酮和安慰劑比較，采用布南色林治療PANSS 評(píng)分變化（基線至終點(diǎn)）最大，對(duì)精神分裂癥的療效呈劑量依賴性增加。

2.4 安全性評(píng)價(jià)共4 篇文獻(xiàn)[14～17]報(bào)道了布南色林治療精神分裂癥的安全性。①高催乳血癥：有3項(xiàng)研究[14，16，17]指出布南色林導(dǎo)致高催乳血癥的風(fēng)險(xiǎn)較低，比氟哌啶醇和利培酮低0.31 倍[14]，比利培酮+帕利哌酮顯著降低（P＜0.001）[16]。②體重增加：有3 項(xiàng)研究[15～17]指出布南色林引起體重增加的風(fēng)險(xiǎn)較低。③錐體外系反應(yīng)：有3 項(xiàng)研究[14，16，17]提及布南色林會(huì)引起錐體外系反應(yīng)，發(fā)生率雖高于利培酮和帕利哌酮[16]，呈劑量依賴性[17]，但總體風(fēng)險(xiǎn)不高，可耐受。④靜坐不能：有2 項(xiàng)研究[14，16]指出布南色林導(dǎo)致靜坐不能的風(fēng)險(xiǎn)低于氟哌啶醇[14，16]，高于利培酮[14，16]和帕利哌酮[16]。⑤其他不良反應(yīng)：嗜睡風(fēng)險(xiǎn)低于氟哌啶醇[14]，激越風(fēng)險(xiǎn)高于利培酮和帕利哌酮[16]，偶有皮疹反應(yīng)[17]，頭暈/暈厥、腹瀉等例數(shù)少于氟哌啶醇[16]，對(duì)血脂、血糖、糖化血紅蛋白和QT 間期延長(zhǎng)的影響與利培酮和氟哌啶醇無(wú)顯著差異[15]。⑥停藥率/脫落率：與利培酮+帕利哌酮相比，布南色林全因停藥率較高（NNH=11）[16]。但也有研究指出布南色林與氟哌啶醇和利培酮之間的停藥率無(wú)顯著性差異（任何原因：P=0.29，無(wú)療效：P=0.32，不良事件：P=0.56）[14]。與阿塞那平、依匹哌唑、帕利哌酮的對(duì)比則顯示：雖然布南色林存在一些安全性問(wèn)題，但脫落率最低，未影響到患者的藥物耐受性[17]。

2.5 經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)共1 篇國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)[18]報(bào)道了布南色林治療精神分裂癥的經(jīng)濟(jì)性研究。該研究從醫(yī)保支付角度構(gòu)建預(yù)算影響分析模型，預(yù)測(cè)布南色林納入國(guó)家醫(yī)保目錄后對(duì)醫(yī)?；鹂赡墚a(chǎn)生的影響。研究認(rèn)為，布南色林納入醫(yī)保后，2020～2022年醫(yī)?；饘⒎謩e增加924.67 萬(wàn)元、1 764.43 萬(wàn)元、3 261.62 萬(wàn)元，人均年增量費(fèi)用為7.76 元、14.54 元、26.42元，但增加的總費(fèi)用占國(guó)家醫(yī)?；鹂傊С龅谋壤^低（0.000 525%、0.001 002%、0.001 852%）。此外，布南色林對(duì)精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀和認(rèn)知功能的改善有優(yōu)勢(shì)，加入醫(yī)保目錄后可能給參?；颊邘?lái)更多獲益；布南色林引起錐體外系反應(yīng)、高催乳血癥、糖脂代謝異常的風(fēng)險(xiǎn)較低，具有安全性優(yōu)勢(shì)，加入醫(yī)保目錄后可節(jié)約參?；颊叩碾S訪成本與換藥風(fēng)險(xiǎn)，2020～2022年不良反應(yīng)處理費(fèi)用將降低3.24 萬(wàn)元、6.18 萬(wàn)元、11.43 萬(wàn)元。敏感性分析結(jié)果顯示，布南色林對(duì)醫(yī)保支出影響有限。因此，布南色林納入醫(yī)保后可節(jié)約不良反應(yīng)處理費(fèi)用，對(duì)醫(yī)?；鹩绊懸部傮w安全可控。

3 討論

作為治療精神分裂癥的一種新藥，布南色林在我國(guó)上市時(shí)間較短，臨床評(píng)價(jià)資料等循證依據(jù)有限。本研究以快速HTA 方法對(duì)布南色林治療精神分裂癥的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行初步評(píng)估，共納入4 篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析和1 篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

由4 篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析的研究結(jié)果可知：①有效性方面：布南色林對(duì)精神分裂癥PANSS 量表評(píng)分改善優(yōu)于阿立哌唑，對(duì)精神分裂癥陰性癥狀的療效優(yōu)于氟哌啶醇，對(duì)精神分裂癥的療效呈劑量依賴性增加。②安全性方面：布南色林引起高催乳血癥、體重增加的風(fēng)險(xiǎn)較低，錐體外系反應(yīng)等發(fā)生率雖高于部分非典型抗精神病藥物，但總體安全性較高，耐受性好。

布南色林對(duì)體重和代謝影響較小，這一結(jié)論與大多臨床研究結(jié)果相似[19～22]，這些優(yōu)勢(shì)有利于提高患者的用藥依從性和生活質(zhì)量，降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)患者社會(huì)功能的恢復(fù)，減輕疾病造成的各種負(fù)擔(dān)。另外，雖然布南色林的不良反應(yīng)大多在患者可耐受范圍內(nèi)，但在臨床用藥實(shí)踐和藥學(xué)監(jiān)護(hù)過(guò)程中仍需加強(qiáng)觀察，預(yù)防錐體外系反應(yīng)、嗜睡[23，24]、竇性心動(dòng)過(guò)緩[25]等其他不良反應(yīng)的發(fā)生。

納入的1 篇國(guó)內(nèi)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究表明，布南色林納入國(guó)家醫(yī)保目錄后，對(duì)精神分裂癥陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀和認(rèn)知功能[26]的改善作用可以給參?；颊邘?lái)更多獲益，安全性優(yōu)勢(shì)可節(jié)約不良反應(yīng)處理費(fèi)用，對(duì)醫(yī)?；鹩绊懣傮w安全可控。

本研究納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少，對(duì)納入的文獻(xiàn)僅進(jìn)行定性分析，結(jié)果具有局限性。本研究中暫未發(fā)現(xiàn)我國(guó)學(xué)者對(duì)布南色林的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析研究報(bào)道，這可能與該藥在我國(guó)上市時(shí)間短、已完成的臨床試驗(yàn)數(shù)量少有關(guān)。隨著布南色林在我國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)量和用藥實(shí)踐的不斷增加，后續(xù)仍需進(jìn)一步對(duì)布南色林在治療精神分裂癥方面的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行全面分析。

綜上所述，布南色林可有效治療精神分裂癥，對(duì)精神分裂癥陰性癥狀療效更佳，高催乳血癥和體重增加的風(fēng)險(xiǎn)較低，具有安全性優(yōu)勢(shì)，納入國(guó)家醫(yī)保目錄后對(duì)醫(yī)保基金影響不大。