張建東 韓晶晶 王紅宇 陳楠 方圓

作者單位：1 鄭州人民醫(yī)院藥學(xué)部；2 重癥醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450003

1 臨床資料

病例1，女，62 歲，體重61kg，主因“頭暈、言語不清、肢體無力6d”入我院。2016年6月8日在全麻下行腦血管造影+前交通動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)。6月14日患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫39.5℃，考慮為顱內(nèi)感染，經(jīng)驗(yàn)性給予頭孢他啶（2g，q8h）抗感染治療。6月17日凌晨3 時(shí)10 分，患者煩躁，體溫40.1℃，呼吸困難，雙下肺可聞及濕羅音，心率波動(dòng)在115～125次/min，呼吸30～45 次/min，血常規(guī)：WBC 22.78×109/L，CRP 192.1mg/L，PCT 13.17ng/ml，轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科。入科后，腰椎穿刺示膿性腦脊液，腦脊液生化示潘氏試驗(yàn)4+，鏡檢白細(xì)胞數(shù)量246 570 個(gè)/L，測(cè)得顱內(nèi)壓420mmH2O，考慮顱內(nèi)感染。肝腎功能：Alb 38.5g/L，BUN 4.07mmol/L，CREA 48μmol/L，UA 392μmol/L，醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)性給予美羅培南（2g，q8h，ivgtt）+萬古霉素（1g，q12h，ivgtt）抗感染治療。臨床藥師建議延長美羅培南輸注時(shí)間為3h，萬古霉素輸注時(shí)間＞60min。6月21日，患者腦脊液培養(yǎng)出泛耐藥大腸埃希菌，僅對(duì)阿米卡星、氯霉素敏感，對(duì)美羅培南耐藥，最小抑菌濃度（MIC）為16μg/ml，醫(yī)師停用萬古霉素。6月24日，血培養(yǎng)、腦脊液培養(yǎng)一致：泛耐藥大腸埃希菌（藥敏結(jié)果同上），患者間斷發(fā)熱，體溫最高38.6℃，炎性指標(biāo)及腦脊液中白細(xì)胞數(shù)均呈緩慢下降趨勢(shì)，但患者意識(shí)一直處于昏睡甚至昏迷狀態(tài)，醫(yī)師加用阿米卡星（0.4g，q12h）抗感染治療。臨床藥師建議調(diào)整給藥方案（0.8g，qd），療程不超過14d。7月3日患者腦脊液、血培養(yǎng)均提示陰性，腦脊液透亮度逐漸由渾濁變?yōu)槌吻?，患者能簡單?duì)話，監(jiān)測(cè)腎功能無明顯異常，BUN 3.86mmol/L，CREA 54μmol/L，醫(yī)師停用阿米卡星，單用美羅培南抗感染治療，轉(zhuǎn)入普通病房。7月16日，患者神志清楚，溝通正常，腦脊液、血培養(yǎng)陰性，復(fù)查腦脊液生化及炎性指標(biāo)基本正常，好轉(zhuǎn)出院。

病例2，女，49 歲，體重66kg，1 個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)全腹疼痛，呈持續(xù)性鈍痛，伴惡心、嘔吐，餐后加重，間斷發(fā)熱，體溫最高39.0℃，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予消炎藥物對(duì)癥治療后癥狀稍緩解。1d 前自訴腹痛加重，嘔吐頻繁，伴乏力、納差，再次前往當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，治療后腹痛無明顯緩解，于2019年7月25日轉(zhuǎn)入我院?；颊哂邢到y(tǒng)性紅斑狼瘡病史10年、癲癇病史30年，長期服用強(qiáng)的松、硫酸羥氯喹、環(huán)磷酰胺、卡馬西平、苯巴比妥片。腹部CT 示：①肝右葉點(diǎn)狀鈣化灶；②腸管內(nèi)較多氣體影，腸管稍擴(kuò)張，腸系膜區(qū)條絮狀稍高密度影，考慮炎性滲出性改變；③盆腔內(nèi)少量積液。WBC 2.44×109/L，NE 87.7%，CRP 53.31mg/L，白蛋白25.1g/L。7月25～27日初始經(jīng)驗(yàn)性使用哌拉西林他唑巴坦（4.5g，q8h），患者處于系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)期，甲潑尼龍琥珀酸鈉60mg/d 沖擊治療。8月2日患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.2℃。8月5日患者間斷低熱，體溫最高37.9℃，PCT 0.30ng/ml，血培養(yǎng)回報(bào)白色念珠菌，醫(yī)師加用氟康唑注射液（0.4g，ivgtt，qd）。8月8日患者神志清，精神尚可，無發(fā)熱、頭痛、腹脹腹痛。WBC 2.19×109/L，CRP 15.07mg/L，PCT 0.49ng/ml，卡馬西平血藥濃度5.35μg/ml。8月14日患者神志清，精神可，訴頭痛，頭顱MRI 平掃示：左側(cè)顳葉異常信號(hào)，考慮炎性病變，伴積膿，WBC 3.64×109/L，CRP 13.41mg/L，PCT 0.40ng/ml。腦脊液常規(guī)：白細(xì)胞0.01×109/L，蛋白40.36mg/dl。臨床藥師會(huì)診后調(diào)整治療方案：加用頭孢曲松（2g，q12h），氟康唑注射液調(diào)整為0.8g，qd。8月26日患者神情淡漠，稍煩躁，間斷頭部脹痛。頭顱MRI 平掃示：左側(cè)顳葉腦膿腫、水腫減輕，病變縮小。WBC 4.49×109/L，NE 72.2%，CRP 9.36mg/L，藥師建議停用頭孢曲松。9月4日患者言行紊亂，自言自語，可疑存在幻視，煩躁不安，反應(yīng)遲鈍。MRI 檢查對(duì)比病變略減小，病灶周圍水腫較前明顯減少，復(fù)查卡馬西平血藥濃度6.58μg/ml，臨床藥師考慮氟康唑注射液不良反應(yīng)，建議調(diào)整劑量為0.6g，qd。9月7日患者精神癥狀較前明顯改善，腹部癥狀緩解，顱內(nèi)病灶較前縮小，病情穩(wěn)定出院。出院醫(yī)囑：氟康唑膠囊0.6g，qd，po；硫酸羥氯喹片0.2g，bid，po；阿法骨化醇軟膠囊0.5μg，qd，po。出院3 個(gè)月后（2019年12月13日）復(fù)查MRI 病灶較前明顯縮小，無明顯不良反應(yīng)，繼續(xù)服用氟康唑膠囊（0.6g，qd）。出院7 個(gè)月后（2020年4月7日）復(fù)查MRI 腦膿腫基本消失，停用氟康唑膠囊?；颊哳^顱MRI 見圖1。

圖1 患者頭顱MRI

病例3，男，34 歲，體重55kg，主訴“25d 前無明顯誘因出現(xiàn)左下肢疼痛加重，伴左下肢活動(dòng)受限，流鼻涕”，外院予以骨髓穿刺活檢，排除血液系統(tǒng)疾病后，MRI 平掃+增強(qiáng)示：左側(cè)股骨頸、股骨上段軟組織內(nèi)占位并累及骨皮質(zhì)破壞，皮下軟組織水腫，腦部多發(fā)異常信號(hào)，考慮腦膿腫。PET-CT 顯示脾臟、中央及外周骨髓、雙肺軟組織影代謝活躍，考慮炎癥。2020年12月30日上述疼痛逐漸加重伴頭痛、惡心嘔吐及言語不清，外院給予頭孢美唑、左氧氟沙星，效果差，12月31日轉(zhuǎn)入我院。2021年1月1日患者頭痛、惡心嘔吐伴左下肢劇烈疼痛。左下肢大腿處腫脹、皮溫升高、壓痛明顯，左下肢活動(dòng)受限。血常規(guī)：WBC 26.13×109/L，NE 85.4%，CRP 174.41mg/L，PCT 0.25ng/ml；肝腎功能：ALP 62U/L，ALT 42U/L，AST 22U/L，CREA 47μmol/L。醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)性給予哌拉西林他唑巴坦鈉（4.5g，q8h，ivgtt）+萬古霉素（1g，q12h，ivgtt）。1月2日患者傷口膿液革蘭染色涂片：革蘭陽性桿菌。1月4日患者左股骨上段膿液及腦脊液采用二代測(cè)序（NGS）技術(shù)進(jìn)行測(cè)序：鼻疽諾卡菌，序列數(shù)1104。血常規(guī)：WBC 28.74×109/L，NE 86.0%，CRP 108.93mg/L，PCT 0.16ng/ml。臨床藥師會(huì)診后建議使用亞胺培南西司他?。?.5g+100mlNS，q6h）+阿米卡星（0.8g+250mlNS，qd，滴注1h）+復(fù)方磺胺甲惡唑片（0.96g，q6h，po），療程6 周。1月5日患者左股骨上段疼痛加重。左下肢大腿處腫脹較前減輕，皮溫升高，壓痛明顯。血常規(guī)：WBC 20.54×109/L，NE 85.3%，PLT 178×109/L，CRP 64.19mg/L。肝腎功能：GGT 192U/L，ALT 190U/L，AST 146U/L，CREA 41μmol/L?；颊吒蚊该黠@升高，考慮抗菌藥物引起的藥物性肝損害，鑒于抗感染方案的重要性，權(quán)衡利弊，給予復(fù)方甘草酸苷對(duì)癥支持。1月11日患者行左股骨上段骨髓炎清創(chuàng)+抗生素骨水泥鏈珠植入+VSD 負(fù)壓吸引術(shù)，術(shù)后第3 天患者左股骨上段疼痛腫脹減輕。1月22日復(fù)查MRI 及CT，顱內(nèi)及肺部膿腫均不同程度縮小。2月7日復(fù)查MRI 腦膿腫較1月22日明顯縮小。2月10日患者臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，感染指標(biāo)及肝腎功能正常，未出現(xiàn)聽力損傷。臨床藥師建議出院繼續(xù)口服復(fù)方磺胺甲惡唑片（0.96g，q8h）+利奈唑胺片（0.6g，q12h），定期復(fù)查?；颊哳^顱MRI 見圖2。

圖2 患者頭顱MRI

2 討論

2.1 藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）原理優(yōu)化泛耐藥顱內(nèi)感染給藥方案（病例1）美羅培南屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，在體內(nèi)代謝半衰期較短，常以給藥間隔內(nèi)血藥濃度超過致病菌MIC 的持續(xù)時(shí)間（T＞MIC）作為PK/PD 參數(shù)，T＞MIC 為20%時(shí)對(duì)敏感菌有抑菌效應(yīng)，T＞MIC 為40%時(shí)可對(duì)敏感菌表現(xiàn)出最大殺菌效應(yīng)。為了達(dá)到T＞MIC 超過40%的PK/PD 指標(biāo)，可采用增加給藥劑量、延長輸注時(shí)間等措施。24h 持續(xù)輸注法是治療方案之一，但美羅培南配置好的溶液在室溫下穩(wěn)定性較差，說明書要求配置好的溶液室溫下輸注時(shí)間不超過6h，37℃的環(huán)境下24h 分解超過 50%[1]。多個(gè)指南也指出，對(duì)于一些敏感性下降的菌株（MIC 4～16μg/ml），可通過延長美羅培南的輸注時(shí)間增加T＞MIC，從而增加對(duì)多重耐藥菌的抗菌效果[2]。對(duì)于嚴(yán)重的多重耐藥菌引起的感染患者，目前推薦美羅培南連續(xù)輸注時(shí)間在3h左右[3]?；颊哐囵B(yǎng)及腦脊液連續(xù)培養(yǎng)出的大腸埃希菌對(duì)美羅培南體外MIC 為16μg/ml，結(jié)合PK/PD原理，臨床藥師提出延長美羅培南的輸注時(shí)間為3h持續(xù)輸注，在未聯(lián)用阿米卡星之前也取得了一定的治療效果。

阿米卡星屬于濃度依賴性抗菌藥物，主要經(jīng)腎臟消除，具有濃度依賴性和抗生素后效應(yīng)（PAE），峰濃度與MIC 的比值（Cmax/MIC）是殺菌療效的指標(biāo)。每日單次給藥較多次給藥具有更大的 Cmax/MIC，產(chǎn)生較長PAE。阿米卡星的主要不良反應(yīng)為耳、腎毒性，耳毒性主要是藥物在內(nèi)耳組織（耳蝸前庭）中蓄積的結(jié)果，產(chǎn)生毒性的大小與血藥谷濃度密切相關(guān)，而與每次給藥劑量關(guān)系不大。每日分次給藥使谷濃度維持一個(gè)較高水平，易使藥物滲入內(nèi)耳淋巴結(jié)液中，蓄積量增加而產(chǎn)生毒性。若每日治療劑量一次給予，則血藥谷濃度較低，藥物滲入內(nèi)耳組織中減少，引起藥物毒性作用的趨勢(shì)減弱。同樣，腎毒性主要是藥物在腎皮質(zhì)內(nèi)蓄積的結(jié)果，其蓄積程度與給藥方案密切相關(guān)。腎皮質(zhì)對(duì)氨基糖苷類的攝取具有可飽和性。日劑量單次給藥雖然Cmax 相對(duì)較高，但是腎皮質(zhì)對(duì)藥物攝取并無明顯增加；一日多次給藥盡管Cmax 相對(duì)較低，但因維持時(shí)間長而有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)所攝取，造成蓄積中毒[4]。

目前國內(nèi)阿米卡星說明書無腦膜炎的適應(yīng)證，臨床藥師查閱2015 抗菌藥物超說明書用法專家共識(shí)以及2004 美國感染病學(xué)會(huì)（IDSA）細(xì)菌性腦膜炎治療指南[5，6]，在腦膜炎時(shí)阿米卡星推薦劑量為15mg/kg，分3 次給藥。依據(jù)PK/PD 原理，多次給藥會(huì)有較高的谷濃度，潛在的耳、腎毒性風(fēng)險(xiǎn)加大?；颊邽槔夏昱?，給藥前腎功能正常，綜合藥敏試驗(yàn)結(jié)果，在考慮聯(lián)合用藥的前提下，臨床藥師建議不超過14d 的短療程治療，避免藥物蓄積引起的不良反應(yīng)。2015 抗菌藥物超說明書用法專家共識(shí)以及2004 IDSA 細(xì)菌性腦膜炎治療指南推薦的均為傳統(tǒng)的單藥多次給藥方案，并未考慮到聯(lián)合用藥以及PK/PD 的最新研究?；谝陨显?，臨床藥師建議醫(yī)師每日1 次給藥，治療過程中密切監(jiān)測(cè)耳、腎功能。經(jīng)阿米卡星治療10d 后，患者的臨床癥狀以及腦脊液生化指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，病原學(xué)培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，測(cè)得BUN 3.86mmol/L，CREA 54μmol/L，腎功能無明顯異常，聽力無明顯損傷，隨即停用阿米卡星。

2.2 藥物相互作用、藥物監(jiān)測(cè)、不良反應(yīng)處理等方法協(xié)助治愈念珠菌腦膿腫（病例2）患者入院12d 血培養(yǎng)為白色念珠菌（氟康唑敏感），符合念珠菌血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7，8]。治療上，醫(yī)師結(jié)合藥敏結(jié)果以及患者自身經(jīng)濟(jì)原因，經(jīng)驗(yàn)性給予氟康唑注射液0.4g，qd（首劑0.8g）。在入院第21 天，患者出現(xiàn)頭痛癥狀，MRI 提示顱內(nèi)膿腫形成。臨床藥師會(huì)診后結(jié)合之前病原學(xué)結(jié)果考慮顱內(nèi)膿腫形成原因可能是念珠菌血癥血流播散導(dǎo)致，同時(shí)不排除新發(fā)病原菌感染，使用氟康唑效果不佳的可能原因是劑量不足。

氟康唑既是肝藥酶P450 的底物，又是CYP2C9的強(qiáng)效抑制劑和CYP3A4 的中效抑制劑?？R西平為CYP 酶的誘導(dǎo)劑，當(dāng)氟康唑與卡馬西平合用時(shí)可產(chǎn)生明顯的相互作用。一方面，卡馬西平作為誘導(dǎo)劑可導(dǎo)致CYP 酶活性增加，加速氟康唑代謝，使氟康唑的濃度顯著下降，導(dǎo)致治療失敗[9，10]。另一方面，氟康唑作為CYP 酶的抑制劑可以使卡馬西平的AUC 增加30%左右，血藥濃度升高甚至中毒[11]。

患者白色念珠菌血癥診斷明確，初始治療使用氟康唑0.4g，qd 的給藥方案，治療失敗的原因考慮與卡馬西平誘導(dǎo)氟康唑血藥濃度下降有關(guān)。氟康唑?yàn)闈舛纫蕾囆钥咕幬?，腦脊液濃度較高。隱球菌腦膜炎治療指南推薦氟康唑劑量為0.8g，IDSA及我國念珠菌病治療指南推薦中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏感的念珠菌感染時(shí)氟康唑劑量為6～12mg/kg，文獻(xiàn)報(bào)道高劑量的氟康唑也具有良好的安全性[7，8，12]，結(jié)合不排除其他病原菌感染可能，臨床藥師建議調(diào)整給藥方案為頭孢曲松（2g，q12h）+氟康唑（0.8g，qd）。調(diào)整方案治療12d 后，患者M(jìn)RI 提示膿腫較前明顯減輕，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，無明顯其他病原學(xué)證據(jù)，考慮病因主要為念珠菌播散，藥物治療有效，停用頭孢曲松。

患者第42 天出現(xiàn)言行紊亂、自言自語等精神異常癥狀，初始考慮與卡馬西平血藥濃度升高引起的不良反應(yīng)有關(guān)。復(fù)查卡馬西平血藥濃度6.58μg/ml，在安全有效范圍內(nèi)，卡馬西平引起的不良反應(yīng)可能性較小。臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料，氟康唑也有精神異常的不良反應(yīng)報(bào)道[13，14]。考慮真菌腦膿腫療程較長，停用氟康唑風(fēng)險(xiǎn)較大，換用其他藥物治療經(jīng)濟(jì)性不佳或毒性反應(yīng)加大，建議減量至0.6g。用藥方案調(diào)整3d 后，患者精神異常癥狀消失。按照不良反應(yīng)判定原則，精神異常很可能是氟康唑引起的不良反應(yīng)?；颊叱鲈汉笮蜇灴诜颠蚰z囊0.6g 治療，7 個(gè)月后復(fù)查影像學(xué)腦膿腫基本完全消失，未再出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

2.3 臨床藥師基于NGS 技術(shù)協(xié)助診治諾卡菌多發(fā)腦膿腫（病例3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）感染的病死率一直居高不下，明確CNS 感染的病原體類型，對(duì)于降低CNS 感染病死率和減少后遺癥具有重要作用。目前腦脊液的病原體檢測(cè)仍以腦脊液涂片行形態(tài)學(xué)鑒定、細(xì)菌培養(yǎng)和抗原檢測(cè)為主，各種方法均有局限性，總體陽性率仍偏低，超過50%的CNS 感染患者最終無法明確病原診斷[15]。2014年Kommedal 等[16]首次對(duì)腦膿腫手術(shù)標(biāo)本采用16SrDNA 測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)了嗜多糖芽孢桿菌、核酸桿菌和中間鏈球菌。目前，在常見病原體之外，NGS在CNS 感染中已成功檢測(cè)到多種新發(fā)及少見病原體，如羊布魯菌、星狀病毒、熱帶假絲酵母、狒狒巴拉姆希阿米巴等。對(duì)于慢性CNS 感染患者，NGS檢測(cè)罕見、少見病原體的能力可顯著提高患者病原學(xué)確診率。在一項(xiàng)針對(duì)結(jié)核性腦膜炎患者的隊(duì)列研究中，NGS 被證實(shí)可提高患者的病原體檢出率，對(duì)于急性CNS 感染患者，在完成常規(guī)生化檢查和培養(yǎng)之后，若仍未獲得明確的病原學(xué)依據(jù)，建議將NGS 作為二線首選檢測(cè)手段[17]。因此，如果通過NGS 快速進(jìn)行細(xì)菌鑒定，則可以及時(shí)調(diào)整抗菌藥，并可能改善CNS 感染患者預(yù)后。病例3 轉(zhuǎn)入我院后，利用NGS 技術(shù)測(cè)定腦脊液、傷口分泌物標(biāo)本均為鼻疽諾卡菌，結(jié)合影像學(xué)特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)，符合諾卡菌引起的多發(fā)感染[18]。

目前對(duì)危及生命、多器官受累的重度諾卡菌感染，多數(shù)指南推薦三藥聯(lián)合方案，TMP（15mg·kg-1·d-1）-SMX（75mg·kg-1·d-1分2～4 次iv 或po）+亞胺培南（500mg，iv，q6h）+阿米卡星（15mg/kg，qd）。在靜脈治療至少6 周后且有明確的臨床改善證據(jù)時(shí)，改為口服聯(lián)合治療（根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用兩種藥物）?？诜委熀髴?yīng)密切監(jiān)測(cè)，以確保持續(xù)臨床有效[19]。

患者改為三藥聯(lián)合方案后，臨床藥師告知患者多飲水，避免口服磺胺引起的結(jié)晶尿，規(guī)律服藥。同時(shí)告知醫(yī)師定期監(jiān)測(cè)患者肝腎功能及聽力，療程控制在6 周左右。期間患者出現(xiàn)一過性藥物性肝損害，權(quán)衡利弊后給予對(duì)癥治療，肝功能未再出現(xiàn)異常。經(jīng)6 周靜脈誘導(dǎo)治療，臨床表現(xiàn)及影像學(xué)提示明顯好轉(zhuǎn)，給予二聯(lián)口服藥物序貫治療，療程6～12 個(gè)月。在定期隨訪中，患者無明顯不適，影像學(xué)繼續(xù)好轉(zhuǎn)。

臨床藥師對(duì)3 例復(fù)雜重癥感染患者進(jìn)行藥學(xué)會(huì)診，結(jié)合藥學(xué)專業(yè)特長給予針對(duì)性指導(dǎo)，均取得滿意的治療效果。從PK/PD 原理給藥優(yōu)化到藥物監(jiān)測(cè)、NGS 技術(shù)的應(yīng)用，臨床藥師融入治療團(tuán)隊(duì)中，確定及優(yōu)化個(gè)體化給藥方案、處理藥物不良反應(yīng)、進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)、用藥指導(dǎo)及隨訪等，保證了患者的藥物治療安全、有效、經(jīng)濟(jì)，體現(xiàn)了臨床藥師的價(jià)值。