袁震 楊海平 馬曉艷 袁芳菊

肝衰竭多是由藥物、酒精、病毒感染引起的肝臟損害，隨著病情惡化，可因免疫功能低下，導(dǎo)致肺部真菌感染(pulmonary fungal infection，PFI)，一旦合并感染，不僅會(huì)增大治療難度，影響預(yù)后，還可導(dǎo)致病死率明顯上升，為了控制病情惡化，需及時(shí)采取有效治療[1-2]。臨床治療真菌感染的主要藥物為三唑類抗真菌藥物，其中伊曲康唑?qū)儆谌蝾悘V譜抗菌藥，其對(duì)念珠菌屬、曲霉菌屬、新生隱球菌等多種病菌感染有效，可結(jié)合真菌細(xì)胞色素P450同工酶，抑制麥角甾醇合成，獲取一定抗菌效果[3]；伏立康唑作為第二代三唑類抗真菌化合物，能夠通過抑制真菌中麥角甾醇和14α-甾醇去甲基化合成，有效阻止菌株生長(zhǎng)[4]。兩種抗菌藥均可發(fā)揮一定治療價(jià)值，但目前臨床上關(guān)于此類藥物對(duì)真菌感染治療效果的分析較少，且療效評(píng)判不完善。本文就此展開調(diào)查，不僅分析了真菌感染的分布類型，還比較了不同抗真菌藥物在治療肝衰竭并發(fā)肺部真菌感染患者的效果。具體如下文報(bào)道。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析116例肝衰竭并發(fā)肺部真菌感染患者的基本資料，確認(rèn)其符合《赫爾辛基宣言》的倫理審查。根據(jù)治療方法將患者分為兩組，觀察組59例，年齡35～71歲，平均(51.21±8.65)歲；肝衰竭病程4～17個(gè)月，平均(10.13±3.25)個(gè)月；BMI 22～26 kg/m2，平均(24.21±1.39)kg/m2；性別：男性36例，女性23例。對(duì)照組57例，年齡34～72歲，平均(51.63±8.14)歲；肝衰竭病程4～18個(gè)月，平均(10.41±3.19)個(gè)月；BMI 22～26 kg/m2，平均(24.63±1.44)kg/m2；性別：男性32例，女性25例。兩組各項(xiàng)資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合肝衰竭與人工肝學(xué)組、感染病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)共同擬定的2018年《肝衰竭診治指南》[5]中關(guān)于肝衰竭的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；②臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并病毒、細(xì)菌等其他病原菌感染者；②視覺異常者；③合并重要臟器功能損傷者。

二、研究方法

對(duì)收集的病原菌進(jìn)行分離、培養(yǎng)、鑒定，使用北京福意電器有限公司生產(chǎn)的FYL-YS-280L型號(hào)培養(yǎng)箱完成病原菌培養(yǎng)，鑒定病原菌時(shí)使用API法。將病原菌放于血瓊脂平皿，培養(yǎng)(36.8 ℃)60 min，嚴(yán)格按照規(guī)定流程操作，對(duì)可疑病原菌進(jìn)行二次分離培養(yǎng)。治療方法：常規(guī)進(jìn)行吸氧、祛痰、解痙平喘、護(hù)肝、退黃、預(yù)防感染等對(duì)癥支持。對(duì)照組進(jìn)行伊曲康唑(H20031456，四川仁安藥業(yè))治療，第1天，每日1次，每次口服0.4 g；自第2天起，改為每日1次，每次口服0.2 g。觀察組進(jìn)行伏立康唑(H20057486，晉城海斯制藥公司)治療，第1天，每日1次，每次12 mg/kg，分2次加入100 mL氯化鈉注射液中，靜脈滴注；自第2天起，改為靜脈滴注4 mg/kg，同樣分2次靜脈滴注。兩組均連續(xù)治療8周。

三、觀察指標(biāo)

(1)分析肝衰竭并發(fā)肺部真菌感染患者病原菌分布及構(gòu)成比情況，使用日本瑛琳生物設(shè)備會(huì)社提供的M90型號(hào)全自動(dòng)病原微生物鑒定儀鑒定病原微生物。(2)比較兩組肝功能、免疫功能指標(biāo)，抽取受檢者5 mL肘靜脈血，血清分離，離心10 min，維持1 500 r/min轉(zhuǎn)速，使用美國(guó)科特公司提供的71型號(hào)全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)，使用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3+、CD8+、CD4+。

四、療效判定

疾病緩解率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。顯效：連續(xù)三次痰液培養(yǎng)呈陰性，經(jīng)胸部CT檢查，肺部陰影消失，咳嗽、咳痰、高熱等癥狀消失；有效：多次痰液培養(yǎng)，至少一次結(jié)果呈陰性，菌群數(shù)量減少，肺部陰影面積消散超過50%，各項(xiàng)癥狀有所好轉(zhuǎn)；無效：癥狀未見好轉(zhuǎn)，甚至加重。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、分析病原菌分布情況

116例肝衰竭并發(fā)肺部真菌感染患者，最常見真菌感染類型為新生隱球菌，其次為曲霉菌、毛霉菌，以白假絲酵母最為少見。如表1所示。

表1 分析感染患者病原菌分布

二、比較肝功能指標(biāo)

經(jīng)重復(fù)測(cè)量分析，兩組AST、ALP的主體內(nèi)效應(yīng)、主體間效應(yīng)比較不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，簡(jiǎn)單效應(yīng)LSD-t成對(duì)比較，治療前肝功能指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性，治療后AST、ALP水平也無顯著性差異(P>0.05)。如表2所示。

表2 對(duì)比兩組肝功能指標(biāo)

三、比較免疫功能

經(jīng)重復(fù)測(cè)量分析，兩組CD3+、CD8+、CD4+的主體內(nèi)效應(yīng)、主體間效應(yīng)比較均有顯著型差異(P<0.05)。簡(jiǎn)單效應(yīng)LSD-t成對(duì)比較，治療前免疫功能指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但兩組治療后4周、8周的CD3+、CD4+水平均較治療前有所升高，CD8+有所降低(P<0.05)，而觀察組各時(shí)間段的CD3+、CD4+水平高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組(P<0.05)。如表3所示。

四、兩組疾病緩解率比較

廣義估計(jì)方程分析：Waldχ2=5.475，P=0.019，OR=e0.842=2.289，95%CI為(e0.137，e1.548)=(0.372，4.208)，提示兩組對(duì)比治療后4周、6周、8周的疾病緩解率存在統(tǒng)計(jì)差異性(χ2：4.983；P：0.026)、(χ2：4.362；P：0.037)、(χ2：4.003；P：0.045)；時(shí)點(diǎn)方面，Waldχ2=33.908，P<0.001，提示不同時(shí)點(diǎn)下患者疾病緩解率差異顯著。具體見表4和表5。

表5 兩組疾病緩解率廣義方程參數(shù)估計(jì)值

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a設(shè)置為零，因?yàn)樵搮?shù)是冗余參數(shù)。

討 論

肝參與了人體多種免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)，作為人體最大的消化器官，一旦發(fā)生病變，可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能低下，為病原菌侵入提供機(jī)會(huì)[6]。再加上肝衰竭患者可因?yàn)殚T-體分流形成、肝功能損傷影響，導(dǎo)致腸道細(xì)菌大量易位和繁殖，更易并發(fā)癥感染，經(jīng)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，23%的肝衰竭住院患者會(huì)發(fā)生感染[7-8]。而一旦并發(fā)感染，可增加肝性腦病、電解質(zhì)紊亂、腹水、感染性休克、肝腎綜合征，成為患者最重要死亡因素之一[9]。肺部便是肝衰竭最常感染部位，由于長(zhǎng)時(shí)間反復(fù)運(yùn)用抗生素，可導(dǎo)致正常菌群失調(diào)，使得真菌繁殖，增加PFI發(fā)生率。本次對(duì)PFI分布進(jìn)行調(diào)查時(shí)，發(fā)現(xiàn)49.14%患者為新生隱球菌感染，27.59%曲霉菌感染，18.96%毛霉菌感染，由此可見肝衰竭合并PFI以新生隱球菌感染居多，但肖光文等[10]指出ICU患者肺部感染病原性真菌常見的病原體為近平滑念珠菌、熱帶念珠菌、白念珠菌，可能是與人群不同、病情嚴(yán)重程度不同有關(guān)。為了降低感染發(fā)生，還需注重病房管理、建立健全管理措施、嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作、合理應(yīng)用抗生素、注重呼吸道管理等。

分析本次結(jié)果，兩組比較AST、ALP水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明伏立康唑、伊曲康唑在改善肝功能時(shí)，療效差異不大，但較同組治療前比較，均有所改善，可能是因基礎(chǔ)用藥中含有護(hù)肝、退黃等對(duì)癥治療。有研究表明，肝衰竭主要是因免疫功能低下，誘發(fā)感染，對(duì)此需注重治療期間免疫功能監(jiān)測(cè)，從而了解預(yù)后情況[11]。本次結(jié)果顯示，兩組治療后CD3+、CD8+、CD4+水平均較同組治療前有所改善，說明兩類抗真菌藥物均可發(fā)揮一定作用，改善機(jī)體免疫功能，但比較兩組治療后免疫功能，觀察組各項(xiàng)指標(biāo)穩(wěn)定、改善情況更優(yōu)于對(duì)照組，說明伏立康唑更能夠促使病情康復(fù)，改善免疫功能。推測(cè)一方面是因伏立康唑作為三唑類抗真菌藥物，能夠促使真菌凋亡，抑制麥角甾醇合成，損傷細(xì)胞膜通透性，促使真菌細(xì)胞物質(zhì)外漏，導(dǎo)致真菌凋亡[12]；另一方面伏立康唑具有廣譜抗真菌作用，通過靜脈滴注伏立康唑，提升體內(nèi)藥物濃度，并保持高于最低抑菌濃度狀態(tài)，能夠抑制真菌中14α-甾醇去甲基化合成，有效阻止真菌生長(zhǎng)[13-14]。從疾病緩解角度分析，兩組患者疾病緩解率均跟隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而上升，主要是因伊曲康唑作為三唑環(huán)抗真菌藥，對(duì)淺表真菌和深部真菌均具有抗菌作用，但用藥后容易引起胃腸道反應(yīng)[15]，且兩組各時(shí)間段疾病緩解率比較，觀察組更高，說明伏立康唑相較于伊曲康唑更能夠提高臨床治療效果。推測(cè)原因是伏立康唑能夠抑制細(xì)胞色素P450 3A4，從而介導(dǎo)14α-甾醇去甲基化，阻止麥角甾醇合成，使得鉀離子、核苷酸、氨基酸等重要物質(zhì)外漏，破壞真菌正常代謝狀態(tài)，從而達(dá)到抑制真菌目的，相比于伊曲康唑，具有吸收快、藥效穩(wěn)定等優(yōu)勢(shì)[16-17]。

綜上所述，肝衰竭合并PFI患者最常見的病原菌為新生隱球菌，針對(duì)菌屬特點(diǎn)，給予抗真菌藥物治療可發(fā)揮一定抗菌作用，以伏立康唑療效最為顯著，能夠改善患者免疫功能，促使病情緩解、康復(fù)。但本次研究樣本量較少，且未進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間隨訪，故關(guān)于伏立康唑遠(yuǎn)期療效仍需進(jìn)一步探索、分析。