劉香麗 張麗慧 柴婕 楊曉青 王歡 劉雪濤 趙文霞

近些年，隨著人們生活水平的提高和生活方式改變，病毒性肝炎發(fā)病率逐漸降低，而非病毒性肝炎引起的肝損傷呈逐步上升趨勢[1]。本研究回顧性分析了40 例肝損傷患者的病因，為臨床對癥治療提供一定的幫助，現(xiàn)將結果報道如下。

資料與方法

一、一般資料

2017年 1月至2019年 12 月河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科收治的非病毒性、非體質(zhì)性黃疸肝損傷患者40 例，男性 21例，女性 19 例；年齡為(42.9±12.2)歲。納入標準：血清病毒學指標陰性，血清ALT、AST、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma glutamyltransferase,GGT)4種酶中至少有一種高于正常值，且肝功能異常3～6個月，無肝穿禁忌證者；非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的診斷標準依據(jù)《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[2]；藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)診斷標準參考《藥物性肝損傷診治指南》[3]；自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases，AILD)診斷標準依據(jù)《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(2015)》[4]。

二、方法

詢問病史，主要包括肝炎病史、服藥史、既往史、飲酒史、遺傳病史；常規(guī)檢測肝功能、自身免疫相關抗體、血糖、血脂等、彩色超聲及腹部CT檢查；患者在 B 超引導下行肝穿刺活檢；病理學組織進行：蘇木素-伊紅染色(HE)，特殊染色Masson、網(wǎng)織及D-PAS，免疫組化染色CK7、Mum1。

三、統(tǒng)計學方法

結 果

一、病因分布

40例肝功能異?；颊咧?，DILI 15例(37.5%)、NAFLD 7例(17.5%)、肝內(nèi)非特異性炎6例(15.0%)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)5 例(12.5%)、其他原因?qū)е碌哪懝軗p傷3 例(7.5%)、自身免疫性肝炎(AIH)2 例(5．0%)、酒精性肝纖維化1 例(2.5%)、肝卟啉病1例(2.5%)。

二、不同性別患者病因比較

男性主要以NAFLD、其他原因?qū)е碌哪懝軗p傷及肝內(nèi)非特異性炎為主，女性主要以DILI、PBC、AIH為主。

三、臨床癥狀及體征

右脅不適25例(62.5%)、右脅隱痛9例(22.5%)、乏力6例(15%)、身目尿黃5例(12.5%)、胃脘脹痛2例(5%)、惡心3例(7.5%)、腹瀉1例(2.5%)，不同的疾病可具有相似的臨床癥狀。

四、不同病因肝損傷患者的肝功能和自身免疫性抗體情況

以ALT和AST明顯升高為主的病變有DILI、AIH，以堿性磷酸酶和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高為主的病變有PBC、其他原因?qū)е碌哪懝軗p傷、酒精性肝纖維化和肝卟啉病，以膽紅素升高為主的病變有DILI、酒精性肝纖維化和肝卟啉病。見表1。

表1 不同病因所致肝損傷患者的肝功能比較(±s)

15例DILI中6例血清抗核抗體(ANA)陽性，2例AIH中血清ANA均陽性，5例PBC中2例血清ANA陽性，4例PBC血清AMA陽性, 1例PBC血清抗肝腎微粒體抗體陽性。

五、肝組織病理學變化情況

不同肝損傷病理表現(xiàn)存在某些重疊，但病變模式各不相同。DILI的病理表現(xiàn)多種多樣，最經(jīng)典病理模式為小葉性肝炎；非酒精性脂肪性肝炎病理模式為脂肪變性+氣球樣變+點灶狀壞死+纖維化；AIH病理模式為中-重度小葉性肝炎+明顯界面炎+漿細胞；PBC病理模式為淋巴細胞聚集+肉芽腫+膽管損傷+纖維化, 膽管性肉芽腫和免疫組化CK7陽性肝細胞是PBC和其他疾病的重要鑒別點。見表2及圖1。

表2 不同病因致肝損傷患者的病理學改變(例)

A. DILI：匯管區(qū)擴大，混合性炎細胞浸潤，其間可見嗜酸性粒細胞(HE, 252×)；匯管區(qū)周圍細小膽管反應性增生(IHC：CK7,126×) 。B. 非酒精性脂肪性肝炎：肝細胞呈大泡性脂肪變性，脂變肝細胞周圍可見點灶狀壞死；匯管區(qū)輕度纖維化，少量炎細胞浸潤，并見蠟質(zhì)樣細胞沉積(D-PAS,252×)。C. PBC：小葉內(nèi)微小肉芽腫形成(HE,400×)；匯管區(qū)內(nèi)膽管上皮變性，間質(zhì)多量淋巴細胞、漿細胞浸潤，伴上皮樣肉芽腫形成(HE,126×)。D. AIH：匯管區(qū)擴大，間質(zhì)及界面見多個漿細胞浸潤(HE,252×)；界面見成簇的漿細胞(IHC：MUM1，126×)。E.酒精性肝纖維化：小葉內(nèi)肝細胞呈大泡性脂肪變性，周圍可見多個壞死灶伴中性粒細胞浸潤，局灶見Mallory小體(HE，252×)；匯管區(qū)纖維化及小葉內(nèi)網(wǎng)格狀纖維化(Masson染色，126×)。F. 其他原因?qū)е碌挠不阅懝苎祝簠R管區(qū)膽管周圍纖維化( D-PAS,126×)；匯管區(qū)膽管周圍明顯纖維化 (Masson染色，252×)。G. 肝卟啉病：匯管區(qū)內(nèi)少量混合性炎細胞浸潤,纖維組織輕度增生；粗大膽栓有的位于毛細膽管內(nèi)、有的位于肝竇內(nèi)(HE, 200×)

討 論

本研究回顧性分析40例肝損傷患者，發(fā)現(xiàn)構成肝損傷的主要病因為藥物性肝損傷和脂肪性肝病，其次為PBC和AIH，肝卟啉病和硬化性膽管炎罕見。

本研究涉及8種疾病，其臨床癥狀和體征無特異性，而肝功能和自身免疫性抗體對肝損傷原因的分析具有重要的輔助價值[5-6]。這8種疾病均存在不同程度的肝功能異常，DILI和AIH主要以肝細胞損傷為主，血清學表現(xiàn)為ALT和AST明顯升高，PBC和其他原因?qū)е碌哪懝軗p傷主要以膽管損傷為主，血清學表現(xiàn)為ALP和GGT升高，NAFLD及肝內(nèi)非特異性炎 ALT或AST升高的程度遠低于DILI。文獻報道，血清自身免疫性抗體陽性對自身免疫性肝病的診斷有一定提示意義，抗AMA抗體陽性對PBC的診斷具有重要的參考價值[6-8]。本研究顯示AIH、部分PBC及部分DILI 血清學抗ANA抗體陽性，三者之間的鑒別診斷最終需要依靠病理學檢查。

不同原因?qū)е碌母螕p傷具有各自特異的病理學特點，DILI主要表現(xiàn)為小葉性肝炎、匯管區(qū)嗜酸性粒細胞及細膽管反應性增生，AIH主要表現(xiàn)為明顯的界面炎及界面成簇的漿細胞，PBC主要表現(xiàn)為匯管區(qū)內(nèi)固有膽管進行性損傷、淋巴細胞聚集、膽管性肉芽腫及CK7陽性的肝細胞，由此可見病理學可鑒別抗ANA抗體陽性的DILI和自身免疫性肝病[9-13]。對脂肪性肝炎肝穿病理可輔助分析其病因，脂變肝細胞壞死灶伴有中性粒細胞浸潤、明顯的Mallory小體及鐵絲網(wǎng)格狀竇周纖維化提示酒精引起的脂肪性肝炎[14]，壞死灶伴有單個核細胞浸潤及脂性肉芽腫提示代謝功能障礙引起的脂肪性肝炎。肝穿病理學檢查不僅可以鑒別各種疾病，更重要的是判斷各種慢性肝炎的纖維化程度以指導臨床治療。本研究顯示AIH和 PBC出現(xiàn)橋接纖維化的比例明顯高于其他疾病，說明該病較為隱匿，發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)有明顯纖維化，早期發(fā)現(xiàn)并治療對于延緩肝硬化的進程及改善預后具有重要意義。但肝穿病理學檢查也有一定的局限性，如DILI伴自免現(xiàn)象有時和AIH很難從組織學鑒別，二者的鑒別只能通過臨床的長期隨訪和激素、免疫抑制劑的治療反應去鑒別[4,15]，早期AIH組織學不典型時，會漏診AIH，導致AIH的病理診斷率較低，總之，只有肝穿病理學檢查和臨床及實驗室檢查密切結合才能使診斷更完善。

對于不明原因的肝損傷，77.5%的病例可以通過肝穿活檢明確病因，15.0%原因不明的肝損傷多數(shù)血清轉(zhuǎn)氨酶反復輕度升高，組織學見少量點灶狀壞死，匯管區(qū)少量炎細胞浸潤，無明顯纖維組織增生，需要結合臨床。7.5%不明原因的膽管損傷可以通過改進肝穿技術提高明確診斷的概率。