孫旭東，張森林，張軍偉，呂久利

博愛新開源醫(yī)療科技集團(tuán)股份有限公司，河南 焦作 454450

聚乙烯吡咯烷酮（PVP）是N-乙烯基吡咯烷酮（NVP）的均聚物，是一種水溶性高分子聚合物，可用于制藥、個(gè)人護(hù)理和日用工業(yè)等眾多領(lǐng)域。PVP 按分子量大小分為若干等級(jí)，常通過Fikentscher公式的K值表示。市售粉末狀PVP 產(chǎn)品常采用溶液自由基聚合再經(jīng)過干燥等工序加工而成，K值較低的產(chǎn)品通常采用噴霧干燥加工而成，而K值較高的產(chǎn)品溶液黏度大，噴霧干燥難度較大，因此多采用滾筒或帶式干燥方法，先將聚合物干燥成片狀，再經(jīng)過粉碎成為粉末產(chǎn)品。

PVP 產(chǎn)品中常含有一定量的殘留單體NVP，而NVP 單體具有毒性，需要盡可能降低其含量以滿足完全安全要求，國(guó)內(nèi)外藥典已明確要求其含量低于10 mg/kg[1-2]。目前工業(yè)上使用或已有報(bào)道的殘留單體的消除方法有引發(fā)劑法、酸性水解法、活性炭吸附法、離子交換樹脂吸附法、溶劑萃取法、超濾法和超聲波輻射法等[3-11]，但這些方法都是針對(duì)PVP 聚合物溶液的殘留單體脫出，并不適用于固體或粉末狀PVP 產(chǎn)品，也未見固體或粉末狀PVP 產(chǎn)品的殘留單體脫除方法的相關(guān)報(bào)道。

為促進(jìn)PVP 產(chǎn)品質(zhì)量的提高，本工作以高K值PVP 粉末產(chǎn)品的制備過程為研究對(duì)象，采用高效液相色譜法（HPLC）為主要測(cè)試手段，探索PVP 粉碎過程中殘留單體的變化規(guī)律及存在形式，考察不同脫除方法的工藝效果。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)方法

采用真空帶式干燥機(jī)將PVP 聚合液（P-i）干燥得片狀PVP，再采用FDV-2HP 氣引式粉碎機(jī)將片狀PVP 粉碎成一定粒徑的小顆粒（SP-i）或粉體（OS）。粉碎后，取樣50 g，分別在真空干燥箱、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀和鼓風(fēng)干燥箱等設(shè)備中通過加熱、真空或加熱真空相結(jié)合下脫除殘留單體NVP（OS-i）。并通過U3000 高效液相色譜檢測(cè)樣品的殘留單體、采用烏氏黏度計(jì)（毛細(xì)管直徑φ為0.66 mm）測(cè)定K值、Malvern 3000 激光粒度儀測(cè)定粒徑和智能粉體測(cè)試儀BT-1001 測(cè)定粉體性能等，確定消除殘留單體的效果和最佳方案。

1.2 檢測(cè)方法

K值測(cè)試：精確稱量1.0 g PVP 樣品，在100 mL 容量瓶中定容，配制成10 g/L 溶液，用烏氏黏度計(jì)測(cè)定樣品流出時(shí)間（t）；并測(cè)定純?nèi)軇兯┝鞒鰰r(shí)間（t0），然后以Fikentscher 公式（1）計(jì)算可得[2]。

式中：η為溶液的相對(duì)運(yùn)動(dòng)黏度，為溶液流出時(shí)間與純?nèi)軇兯┝鞒鰰r(shí)間的比值；c為測(cè)試溶液的濃度，g/L。

殘留單體NVP 測(cè)定：以藥典方法[1-3]采用高效液相HPLC 外標(biāo)法測(cè)定。

粒度分布：采用Malvern 3000，干法進(jìn)樣，直接測(cè)試。

粉體性能：采用BT-1001 智能粉體性能測(cè)試儀直接測(cè)試，設(shè)備自動(dòng)讀數(shù)，測(cè)試休止角、崩潰角、平板角和差角等粉體流動(dòng)性指標(biāo)。其中：在靜平衡狀態(tài)下，堆積粉體的自由表面與水平面之間的所夾銳角為休止角，休止角越小，粉體的流動(dòng)性越好；堆積的粉體在一定外力沖擊下，堆積粉體崩塌后自由表面與水平面之間的所夾銳角為崩潰角，崩潰角越小，粉體的流動(dòng)性越好。休止角與崩潰角之差為差角，差角越大，粉體的飛濺性越強(qiáng)。將埋在自有堆積粉體的平板垂直向上提起，堆積粉體受到平板向上的沖擊，粉體自由表面（斜面）與平板之間的夾角為平板角，平板角越小粉體在沖擊作用下的流動(dòng)性越強(qiáng)。

2 結(jié)果與討論

2.1 PVP 干燥、粉碎過程中殘留單體含量的變化

表1 為PVP 加工過程中NVP 殘留量的變化情況。由表1 可知，PVP 聚合液的殘留單體較低，經(jīng)真空帶式干燥成片狀物，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)殘留單體升高；片狀物經(jīng)粉碎加工成粉末時(shí)，殘留單體再次升高，粉末狀PVP 成品中殘留單體量遠(yuǎn)超初始聚合液，且普遍超過10 mg/kg，無法滿足中國(guó)以及歐美等國(guó)家藥典標(biāo)準(zhǔn)要求。

表1 PVP 加工過程中NVP 殘留量的變化Table 1 Effect of NVP residual during PVP process

為考察粉碎工序的影響，通過改變粉碎條件將同一批片狀PVP 樣品加工成粒徑明顯不同的PVP產(chǎn)品，對(duì)比殘留單體的變化，結(jié)果如表2 所示。由表2 可知，同一樣品，粉碎越精細(xì)，殘留單體增加幅度越大。

表2 PVP 粉碎過程N(yùn)VP 殘留的影響Table 2 Effect of milling process on residual NVP

基于上述結(jié)果，將國(guó)外進(jìn)口PVP 產(chǎn)品做粉碎和熱處理進(jìn)行對(duì)比研究，結(jié)果如表3 所示。由表3可知，將PVP 產(chǎn)品碾碎，其中殘留單體也出現(xiàn)升高的現(xiàn)象，且低殘留單體的樣品中NVP 增長(zhǎng)幅度較大，殘留單體高的樣品增長(zhǎng)幅度較小。另外，加熱處理對(duì)于殘留單體的影響較小，基本可以忽略。

表3 進(jìn)口PVP 粉碎及加熱處理后NVP 殘留的影響Table 3 Effect of heating and milling treated for abroad PVP sample on residual NVP

上述結(jié)果表明，PVP 聚合液在干燥、粉碎過程中，殘留單體NVP 含量會(huì)升高，且為普遍現(xiàn)象，為控制PVP 成品殘留單體NVP 低于10 mg/kg 需要采用專門的控制方案。

2.2 干燥和粉碎過程殘留單體濃度升高的機(jī)理

研究[10]發(fā)現(xiàn)，PVP 的氧化降解主要在仲碳基A 和叔碳基B 位，如圖1 所示?；诜鬯榧庸み^程的單體殘留量升高現(xiàn)象推斷，粉碎加工過程降解及殘留單體產(chǎn)生與紫外光無氧條件的降解現(xiàn)象基本一致，即B 位降解為主，其B 位降解生成NVP 的過程如圖2 所示。

圖1 PVP 的降解位Fig.1 The degradation site of PVP（A）secondary carbon position;（B）tertiary carbon position

圖2 PVP 的B 位降解與NVP 生成機(jī)理Fig.2 Mechanism of NVP generation for B-site degradation of PVP

2.3 NVP 在PVP 顆粒及粉末中的存在形式

PVP 溶液經(jīng)過真空帶式干燥后，NVP 單體殘留量基本不變或輕微增加，說明殘留單體主要被包裹在不規(guī)則片狀PVP 內(nèi)部，極少部分粘附在不規(guī)則片狀PVP 表面。經(jīng)粉碎后，原被包裹在內(nèi)部的NVP部分由于顆粒的破損而釋放，粘附于粉末PVP 表面。粉碎過程中，由于B 位降解生成NVP，且全部粘附在粉末狀PVP 表面，導(dǎo)致NVP 殘留量增加，如圖3 所示。

圖3 殘留單體NVP 在PVP 顆粒中位置示意Fig.3 Schematic diagram of the residual NVP in PVP particles/flakes

2.4 高溫脫除殘留單體

基于小分子單體受熱揮發(fā)的特性，將等量粉碎成粉末的PVP 樣品平鋪在樣品盤內(nèi)，通過高溫加熱，促進(jìn)揮發(fā)以脫除粘附在PVP 粉末表面的NVP 單體。因?yàn)镻VP 的玻璃化溫度（Tg）不超過185 ℃，為避免高溫熔融時(shí)物料物性變化，設(shè)定不超過160 ℃的高溫脫除實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見表4。結(jié)果表明，僅通過常壓加熱的方式，并不能有效地脫除殘留單體，且會(huì)加速PVP 顏色的變化和K值衰減，而真空條件下加熱處理的樣品K值衰減明顯較小，對(duì)NVP 脫除較為明顯。

表4 加熱溫度對(duì)NVP 殘留的影響Table 4 Effect of the heated temperature on residual NVP

2.5 動(dòng)態(tài)負(fù)壓下脫除殘留單體

PVP 粉末中NVP 粘附于PVP 顆粒表面，高溫加速了分子及其鏈段的震動(dòng)，但不能有效地脫除殘留單體，但在真空條件下可少量脫出殘留單體NVP。為此結(jié)合負(fù)壓及其它外力，將車間粉碎的PVP產(chǎn)品50 g 放入1 L 的旋蒸瓶中，在140 ℃下常壓或真空旋蒸干燥，脫除粘附在PVP 粉末表面的NVP單體，結(jié)果見表5。表5 結(jié)果顯示，在真空或常壓下，140 ℃旋蒸干燥法均可脫除部分粘附的NVP 單體；但常壓下K值的降解更為嚴(yán)重，且粉體顏色發(fā)生變化。

表5 脫除壓力對(duì)NVP 殘留的影響Table 5 Effect of removal pressure on residual NVP

2.6 動(dòng)態(tài)負(fù)壓脫殘時(shí)間的影響

在1 L 旋蒸瓶中加入50 g 已粉碎的PVP 樣品，在50 r/min 下加熱至140℃，在一定的真空或常壓下脫除殘留單體NVP，考察不同脫殘時(shí)間下NVP 的去除情況，結(jié)果見表6。由表6 可知，隨著旋蒸干燥時(shí)間的延長(zhǎng)，真空下PVP 中NVP 含量連續(xù)下降，3 h 可將NVP 殘留量從13.3 mg/kg 降到3.6 mg/kg，去除率達(dá)72.9%。常壓條件下，NVP 含量則出現(xiàn)先降低后上升的情況，同時(shí)粉末顏色發(fā)生較大黃變，這可能是氧化降解引起的。真空和常壓條件下的K值均出現(xiàn)降低，常壓降低幅度更大。

表6 脫除時(shí)間對(duì)NVP 殘留的影響Table 6 Effect of removal time on residual NVP

2.7 脫除方法對(duì)粉體性能的影響

將脫除殘單體前后的樣品分別采用激光粒度儀分析其粒徑變化，結(jié)果見圖4。由圖4 可知，樣品處理前后的粒徑變化很小，基本可以忽略不計(jì)。對(duì)不同方式脫除后樣品的粉體性能進(jìn)行了分析，結(jié)果見表7。由表7 可知，其中休止角變化僅約1°左右，休止角主要體現(xiàn)的是粉體的流動(dòng)性，其變化越小說明脫殘前后粉體的流動(dòng)性差異越小；振實(shí)密度、松堆密度、壓縮度（壓縮度是指粉體的振實(shí)密度與松堆密度之差與振實(shí)密度的百分比，反應(yīng)兩種狀態(tài)下粉體體積減小的程度。壓縮度越小，粉體的流動(dòng)性越好）三者基本維持不變，表明負(fù)壓加熱脫殘過程粉體的顆粒致密性和膨脹性不變，進(jìn)一步證明負(fù)壓加熱處理前后的樣品顆粒性能基本未發(fā)生變化，相關(guān)數(shù)據(jù)如表7 所示。

圖4 動(dòng)態(tài)負(fù)壓脫除殘單樣品與原樣的粒徑分布曲線Fig.4 Particle size distribution for original and removal monomer sample

表7 脫除殘留單體樣品的粉體性能Table 7 Powder properties of removal monomer samples

3 結(jié) 論

片狀PVP 的殘留單體N-乙烯基吡咯烷酮大部分包裹在片狀產(chǎn)品的內(nèi)部，少部分粘附在片狀產(chǎn)品表面，粉碎加工使包裹的部分NVP 因破碎而釋放至表面，粘附在粉碎后PVP 顆粒表面。

片狀PVP 在粉碎加工過程中因分子鏈段的機(jī)械、氧化降解，生成NVP，且粉碎的粒徑越小，生成的單體含量越高。粉碎時(shí)生成的單體NVP 附著在PVP 顆粒/粉體表面，可通過物理的方式脫除。研究表明最佳的單體脫除方式為約140 ℃動(dòng)態(tài)負(fù)壓脫除，NVP 殘留量可降低到3.60 mg/kg，脫除殘留單體后的PVP 產(chǎn)品外觀、粒徑和粉體性能均不受影響，僅K值略有下降，可滿足國(guó)內(nèi)外藥典要求。