趙智瑞，何國(guó)麗，林琳，胡悅，曹宏偉，張爽

(1.秦皇島市第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科；2.秦皇島市第四醫(yī)院藥劑科，河北 秦皇島 066000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)系多因性內(nèi)分泌疾病，以高雄激素血癥、卵巢多囊樣改變、持續(xù)稀發(fā)排卵或無排卵及閉經(jīng)為特點(diǎn)，易并發(fā)高血壓、代謝綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化及糖尿病等，嚴(yán)重影響預(yù)后[1]。最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[2]表明，PCOS罹患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)較正常人高約2.5倍。但目前PCOS病因尚未完全闡明，近年來研究[3-4]發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗(insulin resistance，IR)可能參與PCOS發(fā)病及進(jìn)展。Deveer等[5]表示，IR參與PCOS代謝綜合征發(fā)生及心血管不良事件進(jìn)展。和肽素系精氨酸升壓素原C端蛋白片段，與精氨酸血管加壓素(arginine vasopressin，AVP)生物學(xué)性質(zhì)類似，在代謝綜合征患者中水平升高，且因其檢測(cè)更方便，生物學(xué)性質(zhì)更穩(wěn)定，可直接反映體內(nèi)血管加壓素水平，具有升血壓、抗利尿、縮血管等功能，調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌功能，在機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)中有關(guān)鍵作用[6]，其水平變化與代謝綜合征的發(fā)生密切相關(guān)[7]。動(dòng)物試驗(yàn)[8]表明，AVP影響肝糖原異生及降解，并對(duì)葡萄糖代謝產(chǎn)生影響。但對(duì)于和肽素與PCOS發(fā)病及IR發(fā)生的關(guān)系尚少見報(bào)道。本研究探討和肽素在PCOS 患者中IR發(fā)生及進(jìn)展中的作用。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

將2017年7月至2019年5月秦皇島市第一醫(yī)院收治的100例PCOS患者作為病例組，根據(jù)是否出現(xiàn)IR分為IR組(n=83)與非IR組(n=17)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡20～36歲；(2)滿足PCOS鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；(3)稀發(fā)排卵或無排卵；(4)高雄激素血癥；(5)婦科B超提示單側(cè)或雙側(cè)卵巢存在12個(gè)及以上直徑2～9 mm卵泡或卵巢體積；(6)臨床資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并垂體性或丘腦性閉經(jīng)、高泌乳素血癥、甲狀腺功能異常等其他原因所致排卵障礙；(2)先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征或分泌雄性激素腫瘤所致雄激素水平升高疾??；(3)近3個(gè)月應(yīng)用影響血糖、性激素或胰島素藥物者；(4)有心血管疾病或糖尿病病史；(5)臨床資料不全。病例組中，年齡20～36歲，平均(26.5±5.7)歲； BMI(26.8±3.5)kg/m2；初潮年齡(13.8±0.9)歲。選取80名同期在醫(yī)院體檢的育齡期女性作為對(duì)照組。對(duì)照組體??；月經(jīng)規(guī)律，周期21～35 d；無嚴(yán)重內(nèi)科疾病；無高雄激素血癥；近3個(gè)月內(nèi)未應(yīng)用激素類藥物，年齡21～35歲，平均(26.7±6.1)歲；BMI為(24.8±4.1)kg/m2；初潮年齡(13.6±1.0)歲。

1.2 方法

1.2.1 體格檢查 病例組、對(duì)照組均于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下測(cè)定身高、腰圍、臀圍、體重，取均值，計(jì)算腰臀比(waist-hip ratio，WHR；WHR=腰圍/臀圍)、BMI(BMI=體重/身高的平方)，BMI≥25 kg/m2視為肥胖，每組均按照BMI分為肥胖與肥胖組。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 所有對(duì)象均于卵泡早期采集空腹肘靜脈血5 mL，自然靜置0.5 h后離心10 min(3 000 rpm)，取上清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血和肽素水平，試劑盒購(gòu)自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司；采用日本日立公司全自動(dòng)生化分析儀應(yīng)用氧化酶法測(cè)定空腹血糖(fasting blood-glucose，F(xiàn)PG)；采用德國(guó)ADIVA Centaur公司全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫儀及配套試劑盒測(cè)定促卵泡刺激素(follotropin，F(xiàn)SH)、睪酮(testosterone，T)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)水平，化學(xué)發(fā)光法測(cè)定空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)水平。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測(cè)定均嚴(yán)格參照試劑及儀器使用說明。胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMA-IR)計(jì)算參照穩(wěn)態(tài)模型法[10]，HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5。HOMA-IR≥2.69或任一時(shí)間胰島素水平>100 mIU/L視為存在胰島素抵抗[11]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 PCOS病例組與對(duì)照組相關(guān)參數(shù)對(duì)比

PCOS病例組WHR、BMI、T、LH、FPG、FINS、HOMA-IR、和肽素均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 PCOS病例組與對(duì)照組相關(guān)參數(shù)對(duì)比

2.2 IR組與非IR組患者WHR、T、LH、PFG、FINS及和肽素水平比較

PCOS患者均按是否出現(xiàn)IR分為IR組(n=83)與非IR組(n=17)，IR組WHR、T、LH、FPG、FINS及和肽素水平均高于非IR組(P<0.05)。見表2。

2.3 PCOS患者和肽素水平與各參數(shù)相關(guān)性分析

PCOS患者WHR、BMI、FPG、FINS、HOMA-IR與血和肽素水平呈正相關(guān)(P<0.05)。見表3。

表2 IR與非IR患者WHR、T、LH、PFG、FINS及和肽素水平比較

表3 PCOS患者和肽素水平與各參數(shù)相關(guān)性分析

2.4 PCOS 患者IR的多因素 Logistic 回歸分析

以 PCOS 患者是否出現(xiàn)IR作為因變量，納入BMI、T、LH、FPG、FINS、和肽素等作為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示高和肽素水平、BMI、WHR是PCOS 患者出現(xiàn)IR的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表4。

表4 PCOS 患者出現(xiàn)IR的多因素Logistic回歸分析

3 討論

伴隨著人們生活方式及飲食習(xí)慣的改變，肥胖、超重的女性逐漸增加，PCOS患者的發(fā)病率也呈現(xiàn)升高的趨勢(shì)。目前關(guān)于PCOS的病因及具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，但肥胖、IR和高雄激素血癥在PCOS中互為因果，互相作用形成惡性循環(huán)。其中，IR及高胰島素血癥被認(rèn)為是PCOS患者發(fā)生生殖功能障礙和代謝異常的關(guān)鍵因素，約50%～70%的PCOS患者合并IR[12]。

Qi等[13]表示，AVP可通過多途徑、多機(jī)制刺激胰高血糖素分泌，影響糖原分解。AVP系由下丘腦釋放的生物活性肽，屬體內(nèi)關(guān)鍵應(yīng)激激素，具備維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、調(diào)控滲透壓等生物學(xué)功能[14]；但AVP以脈沖方式釋放進(jìn)入血液，體內(nèi)穩(wěn)定性差，半衰期短，檢測(cè)較困難[15]。和肽素系前精氨酸加壓素原C末端成分，由下丘腦神經(jīng)垂體分泌，在體內(nèi)與AVP等摩爾量釋放，在AVP細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、成熟方面有關(guān)鍵作用，且穩(wěn)定性好，故可通過檢測(cè)和肽素反映AVP的表達(dá)[16]。應(yīng)激刺激下和肽素釋放增多[17-18]。馬艷等[19]發(fā)現(xiàn)，急性心力衰竭、心血管疾病患者血清和肽素過表達(dá)。近年來，和肽素與代謝綜合征、糖尿病之間的關(guān)系日益引起研究者關(guān)注。應(yīng)激介導(dǎo)的下丘腦-垂體-腎上腺軸激活在IR發(fā)生中有重要作用[20]。但對(duì)和肽素與PCOS胰島素抵抗的關(guān)系鮮少有報(bào)道。

本研究對(duì)PCOS患者及正常育齡期女性血清和肽素及代謝相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，PCOS患者血清和肽素和BMI較正常對(duì)照組高，且PCOS中的胰島素抵抗組較非胰島素抵抗組有更高的和肽素水平，推測(cè)和肽素可能參與PCOS發(fā)病及進(jìn)展過程，且合并胰島素抵抗、肥胖群體的血清和肽素分泌異常狀態(tài)更顯著[21]。肥胖PCOS患者血清和肽素表達(dá)過高的原因可能與患者BMI、WHR過高，腰部及內(nèi)臟脂肪含量高，腸胃運(yùn)動(dòng)少，調(diào)節(jié)激素分泌功能減弱有關(guān)，干擾甾體類激素代謝，影響卵巢及腎上腺軸功能，更易出現(xiàn)內(nèi)環(huán)境紊亂，而腎上腺皮質(zhì)激素進(jìn)一步刺激機(jī)體釋放和肽素，導(dǎo)致其濃度上調(diào)[22]；且肥胖PCOS患者肌肉及脂肪組織攝取葡萄糖功能降低，外周組織對(duì)胰島素敏感性降低，導(dǎo)致胰島素抵抗，故罹患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更高，因此推測(cè)肥胖放大了PCOS胰島素抵抗，影響外周組織對(duì)胰島素的敏感性，降低胰島素與受體結(jié)合能力，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞亢進(jìn)，增加IR程度[23]。本研究進(jìn)一步檢測(cè)性激素及血糖、胰島素水平發(fā)現(xiàn)，PCOS患者FPG、LH、T、FINS及HOMA-IR較正常育齡期女性高，且伴IR的PCOS患者FPG、FINS、WHR、T、LH均較非IR患者高，推測(cè)和肽素水平改變可能與PCOS血糖異常改變及胰島素抵抗的發(fā)生存在緊密聯(lián)系。

本研究還發(fā)現(xiàn)，WHR、BMI、WHR、FPG、FINS、HOMA-IR均與和肽素水平呈正相關(guān)，同時(shí)Logistic 回歸分析結(jié)果顯示高和肽素水平、肥胖、WHR是PCOS 患者出現(xiàn) IR 的危險(xiǎn)因素，提示和肽素可能通過影響血糖、脂肪及胰島素分泌等途徑誘發(fā)胰島素抵抗，增加PCOS出現(xiàn)胰島素抵抗、肥胖等代謝綜合征的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，PCOS患者多伴胰島素抵抗、肥胖等現(xiàn)象，其血和肽素水平較正常育齡期女性高，且和肽素水平與PCOS患者BMI、WHR、FPG、FINS、HOMA-IR呈正相關(guān)，其與PCOS胰島素抵抗發(fā)生存在緊密聯(lián)系，或可能成為預(yù)測(cè)PCOS代謝性疾病發(fā)生的重要依據(jù)。