王丹，汪硯雨，來(lái)利紅

（河南科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，河南 洛陽(yáng) 471003）

流行病學(xué)研究證實(shí)，不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）的發(fā)病率較高并呈逐年上升趨勢(shì)，合并有高血脂癥人群中UAP 的發(fā)病率進(jìn)一步上升[1,2]。 在臨床研究中UAP 評(píng)估具有重要意義，可以指導(dǎo)UAP 的診療及臨床預(yù)后工作。 血清學(xué)量化參考指標(biāo)的研究，可以為UAP 的病情評(píng)估提供參考。 超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）的表達(dá)水平上升，可以誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，加劇炎癥性因子的聚體程度，進(jìn)而促進(jìn)冠狀動(dòng)脈的痙攣[3]； 同型半胱氨酸（Hcy）是氧化應(yīng)激性相關(guān)指標(biāo)，其能夠通過(guò)提高氧化自由基對(duì)于心肌細(xì)胞的浸潤(rùn)程度，進(jìn)而促進(jìn)UAP 患者惡性心血管臨床結(jié)局的發(fā)生[4]；中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞（NLR）能夠反應(yīng)患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)的激活程度，其能夠提高中性粒細(xì)胞酶的釋放程度，加劇其對(duì)于血管內(nèi)皮細(xì)胞間質(zhì)成分的分解[5]。 為了揭示hs-CRP、Hcy、NLR 的表達(dá)與UAP 患者的病情關(guān)系，從而為臨床上UAP 患者的診療及臨床預(yù)后的評(píng)估提供參考，本次研究選取本院2 確診的UAP 患者，探討了hs-CRP、Hcy、NLR 水平表達(dá)及其與UAP 患者的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2016年3月至2018年5月確診的90 例UAP 患者（UAP 組）、另選取90 例同期健康體檢研究對(duì)象作為對(duì)照組。

UAP 組，患者的年齡范圍最小44歲，最大75歲，平均年齡為56.0±8.6歲，性別構(gòu)成：男女比為53：37。 對(duì)照組，患者的年齡范圍最小為42歲、最大為75歲，平均年齡為55.2±9.0歲，性別構(gòu)成情況：男女比為50:40。 經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組研究對(duì)象上述基線(xiàn)資料均衡可比（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴UAP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST 段抬高心肌梗死診斷與治療指南》中的標(biāo)準(zhǔn)[6]；⑵UAP 患者的臨床確診檢查為冠脈造影（GCA），至少發(fā)現(xiàn)患者有一支冠脈狹窄程度＞50%； ⑶動(dòng)態(tài)心電圖檢查提示患者首先出現(xiàn)ST 段太高，繼而出現(xiàn)ST 段壓低，T 波倒置等表現(xiàn)；⑷對(duì)照組為體檢志愿者； ⑸研究方案經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)專(zhuān)家審核同意后實(shí)施。

排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴腦血管疾病（高血壓腦出血）、缺血性腦卒中；⑵惡性腫瘤患者；⑶近半年實(shí)施冠脈介入手術(shù)患者；⑷近期服用降血脂、抗血小板、抗凝藥物的患者。

1.2 hs-CRP、Hcy、NLR 水平檢驗(yàn)方法 患者入院后第二天采集靜脈血4ml，待自然凝固后收集上層清液，放置冰箱保存（-20℃）。采用全自動(dòng)血液檢測(cè)儀器（Biotetic-2008）（上海雨婷生物科技公司）及配套試劑進(jìn)行NLR 的檢測(cè)；采用DX800 高效液相色譜分析儀器及配套試劑進(jìn)行Hcy 檢測(cè)（貝克曼庫(kù)爾特公司），質(zhì)量控制符合標(biāo)準(zhǔn)；采用ELSIA 法檢測(cè)hs-CRP，配套儀器DG5033A 酶標(biāo)儀（南京華東電子科技公司）。

1.3 RHI 檢測(cè)方法 EndoPAT-2000 無(wú)創(chuàng)血管內(nèi)皮功能檢測(cè)儀對(duì)其進(jìn)行內(nèi)皮功能檢測(cè)，首先記錄指端的血管床血流作為基線(xiàn)信號(hào)，阻斷肱動(dòng)脈血流后記錄5min，指端血流恢復(fù)后再記錄5min，采用專(zhuān)用的軟件計(jì)算RHI 值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方面的軟件為SPSS21.0，采用（±s）的數(shù)據(jù)描述模式對(duì)收集的年齡、hs-CRP、Hcy、NLR 等連續(xù)性計(jì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行描述，兩組之間對(duì)比采用t 檢驗(yàn)、三組之間對(duì)比采用單因素的方差分析法；計(jì)數(shù)資料（糖尿病、高血壓、高血脂、冠心病家族史德國(guó)）比較采用χ2檢驗(yàn)；數(shù)據(jù)之間的關(guān)系研究采用Pearson 線(xiàn)性相關(guān)分析法；多因素分析采用Logistic 回歸法；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 UAP 組和對(duì)照組的一般資料比較 兩組的年齡、性別、BMI、吸煙、飲酒情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；UAP 組與對(duì)照組的糖尿病、高血壓、高血脂、冠心病家族史比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組研究對(duì)象的一般資料比較

2.2 UAP 組和對(duì)照組的hs-CRP、Hcy、NLR 水平比較 血清hs-CRP、Hcy、NLR 檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行組間對(duì)比，UAP 組患者高于對(duì)照組且差異顯著（P＜0.05）；見(jiàn)表2。

表2 UAP 組和對(duì)照組的hs- CRP、Hcy、NLR 水平比較比較（±s）

表2 UAP 組和對(duì)照組的hs- CRP、Hcy、NLR 水平比較比較（±s）

組別 n UAP 組對(duì)照組t 值P 值90 90 hs-CRP（ng/ml） Hcy（μmol/L）6.39±2.51 1.53±0.58 17.897 0.000 13.58±2.90 8.67±2.20 12.797 0.000 NLR 2.65±0.83 1.56±0.51 10.615 0.000

2.3 UAP 組和對(duì)照組的RHI 測(cè)定值比較UAP 組患者的RHI 測(cè)定值顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；見(jiàn)表3。

表3 UAP 組和對(duì)照組的RHI 測(cè)定值比較（±s）

表3 UAP 組和對(duì)照組的RHI 測(cè)定值比較（±s）

組別 n UAP 組對(duì)照組t 值90 90 RHI t 值1.55±0.20 1.78±0.16 -8.519 0.000

2.4 單支、 雙支、 三支冠脈血管病變的UAP 患者h(yuǎn)s-CRP、Hcy、NLR 水平比較 對(duì)不同冠脈病變數(shù)量的UAP 患者的hs-CRP、Hcy、NLR 水平進(jìn)行檢測(cè)，單支、雙支、三支冠脈病變患者呈現(xiàn)出逐漸升高的趨勢(shì)，組間兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；見(jiàn)表4。

表4 不同冠脈病變支數(shù)的UAP 患者h(yuǎn)s- CRP、Hcy、NLR 水平比較（±s）

表4 不同冠脈病變支數(shù)的UAP 患者h(yuǎn)s- CRP、Hcy、NLR 水平比較（±s）

冠脈病變支數(shù) n單支雙支三支F 值P 值32 40 18 hs-CRP（ng/ml） Hcy（μmol/L）4.00±2.42 6.70±2.12 8.04±2.21 22.957 0.000 10.16±2.28 14.42±2.44 17.16±2.59 18.362 0.000 NLR 1.88±0.77 2.73±0.81 3.69±0.56 27.005 0.000

2.5 hs-CRP、Hcy、NLR 水平與發(fā)生UAP 的多因素分析 以是否診斷為UAP 為因變量，以糖尿病、高血壓、高血脂、冠心病家族史、hs-CRP、Hcy、NLR 作為自變量，建立Logistic 回歸模型，結(jié)果顯示伴有糖尿病、高血脂、冠心病家族史、Hcy 高水平、NLR高水平是發(fā)生UAP 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；見(jiàn)表5。

表5 多因素分

2.6 UAP患者h(yuǎn)s-CRP、Hcy、NLR 水平與RHI的相關(guān)性UAP患者的hs-CRP、Hcy、NLR水平與RHI 之間進(jìn)行線(xiàn)性相關(guān)性分析，均呈顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系（P＜0.05）；見(jiàn)表6。

表6 相關(guān)性分析結(jié)果析

3 討論

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化或者基礎(chǔ)性的高血壓，均能夠促進(jìn)UAP 的發(fā)生，在合并有氧化應(yīng)激性障礙的人群中，UAP 的發(fā)病率和致殘率均可進(jìn)一步的上升[7]。 臨床上的觀察發(fā)現(xiàn)，UAP 患者短期內(nèi)病情進(jìn)展速度較快，其急性心力衰竭、惡性心律失常的發(fā)生率較高[8]。 現(xiàn)階段主要通過(guò)冠狀動(dòng)脈造影進(jìn)而評(píng)估UAP 患者的病情，血管造影雖然能夠提高UAP 病情診斷的準(zhǔn)確性，但冠狀動(dòng)脈造影檢查的費(fèi)用較高，其屬于有創(chuàng)檢查。 血清學(xué)指標(biāo)的量化檢測(cè)，具有方便、經(jīng)濟(jì)和短期內(nèi)反復(fù)檢測(cè)等優(yōu)點(diǎn)。 本研究通過(guò)對(duì)UAP 患者血清中Hcy、hs-CRP、NLR的表達(dá)方式的分析研究，揭示UAP 患者的病情進(jìn)展原理，還能為臨床UAP 的病情評(píng)參考。

hs-CRP 作為超敏反應(yīng)蛋白家族成員，其能夠增加下游單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的聚集程度，加劇炎癥細(xì)胞對(duì)冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮的浸潤(rùn)。 有關(guān)研究認(rèn)為，hs-CRP 蛋白可以提高炎癥性信號(hào)通路NFKB 的激活程度，加劇其誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮的損傷[9]；Hcy 主要參與到胱氨酸和半胱氨酸的代謝過(guò)程，其表達(dá)濃度的過(guò)度上，能夠提高氧化自由基的游離程度，促進(jìn)其對(duì)于血管內(nèi)皮下膠原成分的損傷和暴露程度。 相關(guān)研究還認(rèn)為，Hcy 的表達(dá)上升能夠影響到粥樣斑塊的形成速度，導(dǎo)致粥樣斑塊穩(wěn)定性的改變[10]；NLR 是反應(yīng)患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)激活程度的指標(biāo),其能夠影響到多核或者單核炎癥性細(xì)胞的募集，影響到其對(duì)于心肌細(xì)胞膜完整性的破壞過(guò)程[5]。 部分研究者已經(jīng)探討了hs-CRP 或者Hcy的表達(dá)與UAP 的病情關(guān)系，研究認(rèn)為在UAP 患者中，hs-CRP 或者Hcy 的表達(dá)水平明顯上升[11]，但缺乏對(duì)于Hcy、hs-CRP、NLR 的表達(dá)水平與血管內(nèi)皮功能的關(guān)系研究。

本研究通過(guò)對(duì)UAP 患者血清中Hcy、hs -CRP、NLR 水平的表達(dá)分析發(fā)現(xiàn)，在UAP 患者中，hs-CRP、Hcy、NLR 的表達(dá)水平均顯著上升，高于對(duì)照組，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著，研究提示了Hcy、hs-CRP、NLR 的高表達(dá)均能夠參與到UAP 的病情進(jìn)展過(guò)程。 分析不同的指標(biāo)對(duì)于UAP 病情進(jìn)展的影響，考慮由于下列幾個(gè)方面的病理性機(jī)制有關(guān)[12-14]： ⑴hs-CRP 能夠促進(jìn)冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮下平滑肌細(xì)胞的痙攣，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)的紊亂；⑵Hcy 能夠加劇氧化還原反應(yīng)平衡的紊亂，導(dǎo)致過(guò)度半胱氨酸富集，從而誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈的損傷；⑶NLR的上升能夠提高心內(nèi)膜下心肌組織的炎癥性浸潤(rùn)程度。莫合塔伯爾·莫敏等[15]研究者也發(fā)現(xiàn)，在UAP患者中，Hcy 的表達(dá)濃度可平均上升35%～65%左右，在合并有明顯的急性冠脈綜合癥或者心功能損害的患者中，Hcy 的表達(dá)濃度的上升更為明顯。血管反應(yīng)性充血指數(shù)（RHI）是評(píng)估血管內(nèi)皮功能的指標(biāo)，RHI 指標(biāo)越低，血管內(nèi)皮功能越差，可以發(fā)現(xiàn)在UAP 組患者中，RHI 值明顯的下降，提示了UAP 患者體內(nèi)存在明顯的血管內(nèi)皮功能的下降，這主要由于內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡、粥樣斑塊的形成，均能夠影響到血管內(nèi)皮的反應(yīng)性，導(dǎo)致RHI 值的下降。 在不同的冠狀動(dòng)脈病變數(shù)量的患者中，可以發(fā)現(xiàn)血管病變數(shù)量越多，體內(nèi)hs-CRP、Hcy、NLR 的上升越為明顯，提示了hs-CRP、Hcy、NLR 的表達(dá)與UAP 患者的病情關(guān)系，這主要由于相關(guān)細(xì)胞因子的上升，能夠促進(jìn)冠狀動(dòng)脈血管分支的微血栓形成，加劇了氧化應(yīng)激性損傷導(dǎo)致的分支血管的病變。 臨床上可以通過(guò)檢測(cè)hs-CRP、Hcy、NLR，進(jìn)而評(píng)估UAP 患者的血管病變情況。 相關(guān)關(guān)系分析研究也可見(jiàn)，hs-CRP、Hcy、NLR 的表達(dá)與RHI 值具有明顯的負(fù)性相關(guān)關(guān)系，進(jìn)一步提示了hs-CRP、Hcy、NLR 的表達(dá)與UAP 患者的病情密切關(guān)系。

綜上所述，在UAP 患者中，hs-CRP、Hcy、NLR的表達(dá)濃度明顯上升，hs-CRP、Hcy、NLR 或可成為UAP 診斷及病情分析指標(biāo)。 本組研究還發(fā)現(xiàn)患者h(yuǎn)s-CRP、Hcy、NLR 水平與血管病變數(shù)量或者血管內(nèi)皮功能密切相關(guān)，hs-CRP、Hcy、NLR 或可能是UAP 患者血管病變治療新靶點(diǎn)。