王丹，汪硯雨，來利紅

（河南科技大學臨床醫(yī)學院 河南科技大學第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，河南 洛陽 471003）

流行病學研究證實，不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）的發(fā)病率較高并呈逐年上升趨勢，合并有高血脂癥人群中UAP 的發(fā)病率進一步上升[1,2]。 在臨床研究中UAP 評估具有重要意義，可以指導UAP 的診療及臨床預后工作。 血清學量化參考指標的研究，可以為UAP 的病情評估提供參考。 超敏C 反應蛋白（hs-CRP）的表達水平上升，可以誘導冠狀動脈血管內(nèi)皮細胞的損傷，加劇炎癥性因子的聚體程度，進而促進冠狀動脈的痙攣[3]； 同型半胱氨酸（Hcy）是氧化應激性相關指標，其能夠通過提高氧化自由基對于心肌細胞的浸潤程度，進而促進UAP 患者惡性心血管臨床結局的發(fā)生[4]；中性粒細胞/淋巴細胞（NLR）能夠反應患者體內(nèi)炎癥反應的激活程度，其能夠提高中性粒細胞酶的釋放程度，加劇其對于血管內(nèi)皮細胞間質(zhì)成分的分解[5]。 為了揭示hs-CRP、Hcy、NLR 的表達與UAP 患者的病情關系，從而為臨床上UAP 患者的診療及臨床預后的評估提供參考，本次研究選取本院2 確診的UAP 患者，探討了hs-CRP、Hcy、NLR 水平表達及其與UAP 患者的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2016年3月至2018年5月確診的90 例UAP 患者（UAP 組）、另選取90 例同期健康體檢研究對象作為對照組。

UAP 組，患者的年齡范圍最小44歲，最大75歲，平均年齡為56.0±8.6歲，性別構成：男女比為53：37。 對照組，患者的年齡范圍最小為42歲、最大為75歲，平均年齡為55.2±9.0歲，性別構成情況：男女比為50:40。 經(jīng)統(tǒng)計學分析，兩組研究對象上述基線資料均衡可比（P＞0.05）。

納入標準：⑴UAP 的診斷標準參考《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST 段抬高心肌梗死診斷與治療指南》中的標準[6]；⑵UAP 患者的臨床確診檢查為冠脈造影（GCA），至少發(fā)現(xiàn)患者有一支冠脈狹窄程度＞50%； ⑶動態(tài)心電圖檢查提示患者首先出現(xiàn)ST 段太高，繼而出現(xiàn)ST 段壓低，T 波倒置等表現(xiàn)；⑷對照組為體檢志愿者； ⑸研究方案經(jīng)醫(yī)學倫理委員會專家審核同意后實施。

排除標準：⑴腦血管疾?。ǜ哐獕耗X出血）、缺血性腦卒中；⑵惡性腫瘤患者；⑶近半年實施冠脈介入手術患者；⑷近期服用降血脂、抗血小板、抗凝藥物的患者。

1.2 hs-CRP、Hcy、NLR 水平檢驗方法 患者入院后第二天采集靜脈血4ml，待自然凝固后收集上層清液，放置冰箱保存（-20℃）。采用全自動血液檢測儀器（Biotetic-2008）（上海雨婷生物科技公司）及配套試劑進行NLR 的檢測；采用DX800 高效液相色譜分析儀器及配套試劑進行Hcy 檢測（貝克曼庫爾特公司），質(zhì)量控制符合標準；采用ELSIA 法檢測hs-CRP，配套儀器DG5033A 酶標儀（南京華東電子科技公司）。

1.3 RHI 檢測方法 EndoPAT-2000 無創(chuàng)血管內(nèi)皮功能檢測儀對其進行內(nèi)皮功能檢測，首先記錄指端的血管床血流作為基線信號，阻斷肱動脈血流后記錄5min，指端血流恢復后再記錄5min，采用專用的軟件計算RHI 值。

1.4 統(tǒng)計學方法 本研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計方面的軟件為SPSS21.0，采用（±s）的數(shù)據(jù)描述模式對收集的年齡、hs-CRP、Hcy、NLR 等連續(xù)性計量數(shù)據(jù)進行描述，兩組之間對比采用t 檢驗、三組之間對比采用單因素的方差分析法；計數(shù)資料（糖尿病、高血壓、高血脂、冠心病家族史德國）比較采用χ2檢驗；數(shù)據(jù)之間的關系研究采用Pearson 線性相關分析法；多因素分析采用Logistic 回歸法；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 UAP 組和對照組的一般資料比較 兩組的年齡、性別、BMI、吸煙、飲酒情況進行統(tǒng)計學分析，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；UAP 組與對照組的糖尿病、高血壓、高血脂、冠心病家族史比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組研究對象的一般資料比較

2.2 UAP 組和對照組的hs-CRP、Hcy、NLR 水平比較 血清hs-CRP、Hcy、NLR 檢測結果進行組間對比，UAP 組患者高于對照組且差異顯著（P＜0.05）；見表2。

表2 UAP 組和對照組的hs- CRP、Hcy、NLR 水平比較比較（±s）

表2 UAP 組和對照組的hs- CRP、Hcy、NLR 水平比較比較（±s）

組別 n UAP 組對照組t 值P 值90 90 hs-CRP（ng/ml） Hcy（μmol/L）6.39±2.51 1.53±0.58 17.897 0.000 13.58±2.90 8.67±2.20 12.797 0.000 NLR 2.65±0.83 1.56±0.51 10.615 0.000

2.3 UAP 組和對照組的RHI 測定值比較UAP 組患者的RHI 測定值顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；見表3。

表3 UAP 組和對照組的RHI 測定值比較（±s）

表3 UAP 組和對照組的RHI 測定值比較（±s）

組別 n UAP 組對照組t 值90 90 RHI t 值1.55±0.20 1.78±0.16 -8.519 0.000

2.4 單支、 雙支、 三支冠脈血管病變的UAP 患者hs-CRP、Hcy、NLR 水平比較 對不同冠脈病變數(shù)量的UAP 患者的hs-CRP、Hcy、NLR 水平進行檢測，單支、雙支、三支冠脈病變患者呈現(xiàn)出逐漸升高的趨勢，組間兩兩比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；見表4。

表4 不同冠脈病變支數(shù)的UAP 患者hs- CRP、Hcy、NLR 水平比較（±s）

表4 不同冠脈病變支數(shù)的UAP 患者hs- CRP、Hcy、NLR 水平比較（±s）

冠脈病變支數(shù) n單支雙支三支F 值P 值32 40 18 hs-CRP（ng/ml） Hcy（μmol/L）4.00±2.42 6.70±2.12 8.04±2.21 22.957 0.000 10.16±2.28 14.42±2.44 17.16±2.59 18.362 0.000 NLR 1.88±0.77 2.73±0.81 3.69±0.56 27.005 0.000

2.5 hs-CRP、Hcy、NLR 水平與發(fā)生UAP 的多因素分析 以是否診斷為UAP 為因變量，以糖尿病、高血壓、高血脂、冠心病家族史、hs-CRP、Hcy、NLR 作為自變量，建立Logistic 回歸模型，結果顯示伴有糖尿病、高血脂、冠心病家族史、Hcy 高水平、NLR高水平是發(fā)生UAP 的獨立危險因素；見表5。

表5 多因素分

2.6 UAP患者hs-CRP、Hcy、NLR 水平與RHI的相關性UAP患者的hs-CRP、Hcy、NLR水平與RHI 之間進行線性相關性分析，均呈顯著的負相關關系（P＜0.05）；見表6。

表6 相關性分析結果析

3 討論

冠狀動脈粥樣硬化或者基礎性的高血壓，均能夠促進UAP 的發(fā)生，在合并有氧化應激性障礙的人群中，UAP 的發(fā)病率和致殘率均可進一步的上升[7]。 臨床上的觀察發(fā)現(xiàn)，UAP 患者短期內(nèi)病情進展速度較快，其急性心力衰竭、惡性心律失常的發(fā)生率較高[8]。 現(xiàn)階段主要通過冠狀動脈造影進而評估UAP 患者的病情，血管造影雖然能夠提高UAP 病情診斷的準確性，但冠狀動脈造影檢查的費用較高，其屬于有創(chuàng)檢查。 血清學指標的量化檢測，具有方便、經(jīng)濟和短期內(nèi)反復檢測等優(yōu)點。 本研究通過對UAP 患者血清中Hcy、hs-CRP、NLR的表達方式的分析研究，揭示UAP 患者的病情進展原理，還能為臨床UAP 的病情評參考。

hs-CRP 作為超敏反應蛋白家族成員，其能夠增加下游單核細胞、中性粒細胞的聚集程度，加劇炎癥細胞對冠狀動脈血管內(nèi)皮的浸潤。 有關研究認為，hs-CRP 蛋白可以提高炎癥性信號通路NFKB 的激活程度，加劇其誘導的血管內(nèi)皮的損傷[9]；Hcy 主要參與到胱氨酸和半胱氨酸的代謝過程，其表達濃度的過度上，能夠提高氧化自由基的游離程度，促進其對于血管內(nèi)皮下膠原成分的損傷和暴露程度。 相關研究還認為，Hcy 的表達上升能夠影響到粥樣斑塊的形成速度，導致粥樣斑塊穩(wěn)定性的改變[10]；NLR 是反應患者體內(nèi)炎癥反應激活程度的指標,其能夠影響到多核或者單核炎癥性細胞的募集，影響到其對于心肌細胞膜完整性的破壞過程[5]。 部分研究者已經(jīng)探討了hs-CRP 或者Hcy的表達與UAP 的病情關系，研究認為在UAP 患者中，hs-CRP 或者Hcy 的表達水平明顯上升[11]，但缺乏對于Hcy、hs-CRP、NLR 的表達水平與血管內(nèi)皮功能的關系研究。

本研究通過對UAP 患者血清中Hcy、hs -CRP、NLR 水平的表達分析發(fā)現(xiàn)，在UAP 患者中，hs-CRP、Hcy、NLR 的表達水平均顯著上升，高于對照組，統(tǒng)計學差異顯著，研究提示了Hcy、hs-CRP、NLR 的高表達均能夠參與到UAP 的病情進展過程。 分析不同的指標對于UAP 病情進展的影響，考慮由于下列幾個方面的病理性機制有關[12-14]： ⑴hs-CRP 能夠促進冠狀動脈內(nèi)皮下平滑肌細胞的痙攣，促進冠狀動脈血流動力學的紊亂；⑵Hcy 能夠加劇氧化還原反應平衡的紊亂，導致過度半胱氨酸富集，從而誘導冠狀動脈的損傷；⑶NLR的上升能夠提高心內(nèi)膜下心肌組織的炎癥性浸潤程度。莫合塔伯爾·莫敏等[15]研究者也發(fā)現(xiàn)，在UAP患者中，Hcy 的表達濃度可平均上升35%～65%左右，在合并有明顯的急性冠脈綜合癥或者心功能損害的患者中，Hcy 的表達濃度的上升更為明顯。血管反應性充血指數(shù)（RHI）是評估血管內(nèi)皮功能的指標，RHI 指標越低，血管內(nèi)皮功能越差，可以發(fā)現(xiàn)在UAP 組患者中，RHI 值明顯的下降，提示了UAP 患者體內(nèi)存在明顯的血管內(nèi)皮功能的下降，這主要由于內(nèi)皮細胞的凋亡、粥樣斑塊的形成，均能夠影響到血管內(nèi)皮的反應性，導致RHI 值的下降。 在不同的冠狀動脈病變數(shù)量的患者中，可以發(fā)現(xiàn)血管病變數(shù)量越多，體內(nèi)hs-CRP、Hcy、NLR 的上升越為明顯，提示了hs-CRP、Hcy、NLR 的表達與UAP 患者的病情關系，這主要由于相關細胞因子的上升，能夠促進冠狀動脈血管分支的微血栓形成，加劇了氧化應激性損傷導致的分支血管的病變。 臨床上可以通過檢測hs-CRP、Hcy、NLR，進而評估UAP 患者的血管病變情況。 相關關系分析研究也可見，hs-CRP、Hcy、NLR 的表達與RHI 值具有明顯的負性相關關系，進一步提示了hs-CRP、Hcy、NLR 的表達與UAP 患者的病情密切關系。

綜上所述，在UAP 患者中，hs-CRP、Hcy、NLR的表達濃度明顯上升，hs-CRP、Hcy、NLR 或可成為UAP 診斷及病情分析指標。 本組研究還發(fā)現(xiàn)患者hs-CRP、Hcy、NLR 水平與血管病變數(shù)量或者血管內(nèi)皮功能密切相關，hs-CRP、Hcy、NLR 或可能是UAP 患者血管病變治療新靶點。