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        LTZ 聯(lián)合Hp- HMG 低劑量方案治療耐藥PCOS 患者對SHBG、DHEAS 的影響及其意義

        2022-01-06 04:07:22許艷華單遠(yuǎn)媛路云
        關(guān)鍵詞:雄激素卵泡低劑量

        許艷華,單遠(yuǎn)媛,路云

        (鶴壁煤業(yè)(集團(tuán))有限責(zé)任公司總醫(yī)院(鶴壁市第二人民醫(yī)院)婦產(chǎn)科,河南 鶴壁 458000)

        多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome,PC OS) 是一種以慢性無排卵及高雄激素血癥為特征的育齡女性常見疾病[1]。 患者臨床表現(xiàn)以月經(jīng)周期不規(guī)律、不孕、多毛等為主,本病嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[2]。 來曲唑(Letrozole,LTZ)是芳香化酶抑制劑的一種,具有抑制雌激素水平,降低雌激素對女性內(nèi)分泌的影響等功能[3]。 尿促性素(human tropin,HMG)是一種促性腺激素,具有促卵泡生成素表達(dá)等功能,對女性卵泡發(fā)育及成熟具有重要作用。 高純度尿促性素(High purity human tropin,Hp -HMG)則是排除常規(guī)HMG 內(nèi)的無關(guān)蛋白,并降低了HMG 促黃體生成素活性后的一種藥物[4]。 為分析LTZ 聯(lián)合Hp-HMG 在PCOS 中的臨床價值,并探究其對患者血清指標(biāo)的影響,本文選取114 例PCOS 不孕患者進(jìn)行了如下研究。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料 選取2017年1月-2019年6月在我院就診的耐克羅米芬的PCOS 不孕患者114 例,納入標(biāo)準(zhǔn): ⑴PCOS 診斷符合2003年美國生殖醫(yī)學(xué)會及歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會在鹿特丹會議上推薦的標(biāo)準(zhǔn),耐克羅米芬標(biāo)準(zhǔn)為至少6 個克羅米芬治療周期有1 個周期克羅米芬劑量為150mg,均無優(yōu)勢卵泡發(fā)育;⑵均為初次治療;⑶患者及家屬知情同意。 排除標(biāo)準(zhǔn):⑴有泌尿生殖系統(tǒng)感染、性傳播疾病等;⑵合并有惡性腫瘤、內(nèi)分泌疾病、肝腎功能障礙等其他疾病。 根據(jù)治療方案的不同分為觀察組(n=55)和對照組(n=59),兩組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

        表1 兩組一般資料比較

        1.2 治療及隨訪方法 對照組給予Hp-HMG 低劑量方案治療:于月經(jīng)第8d 開始給予患者肌肉注射75IU Hp-HMG (馬鞍山豐原制藥有限公司),1 次/d,持續(xù)3d。 隨后選用東芝Aplio 500 彩色多普勒超聲診斷儀對患者進(jìn)行陰道超聲檢測,分析患者卵泡發(fā)育情況,根據(jù)患者卵泡數(shù)量、大小以及子宮內(nèi)膜狀態(tài)調(diào)整Hp-HMG 給藥劑量,最大劑量為140IU/d。觀察組給予LTZ 聯(lián)合Hp-HMG 低劑量方案治療,LTZ 給藥方案為:于月經(jīng)第3d 開始給予患者5mg LTZ(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)口服,1次/d,持續(xù)5d;月經(jīng)第8d 進(jìn)行Hp-HMG 給藥,方案參照對照組。 當(dāng)患者主導(dǎo)卵泡直徑( follicle diameter,F(xiàn)D)高于18mm 或存在兩個及以上卵泡FD 高于16mm,且患者尿促黃體生成激素>40~50IU/L 時給予患者皮注0.1L GnRH-a(法國博福益普生制藥有限公司),并囑咐患者GnRH-a 注射24d 后同房。 GnRH-a 注射48d 后囑患者來院再次行陰道超聲檢測,觀察是否排卵,并給予患者20mg 地屈孕酮口服,1 次/d,持續(xù)20d。 超聲顯示患者存在4 個及以上卵泡FD 高于14mm,或者存在3 個及以上卵泡FD 高于18mm,且卵巢直徑高于5cm,并存在惡心、嘔吐、腹脹等癥狀者,則需取消治療,同時囑咐患者做好避孕措施。 治療20d 后卵巢依然無反應(yīng)的患者,則終止治療。

        1.3 檢測方法 抽取兩組患者入院和治療后次日清晨外周靜脈血4ml,5000r/min,6cm 半徑,離心14min,收集上清后選用電化學(xué)發(fā)光法檢測兩組患者FSH、LH、T 和E2 等激素表達(dá)水平,試劑盒由上海凱創(chuàng)生物技術(shù)公司提供; 選用ELISA 法檢測患者性激素結(jié)合球蛋白( SHBG) 及硫酸脫氫表雄酮( DHEAS)表達(dá)水平,試劑盒由北京博邁斯科技發(fā)展有限公司提供,操作根據(jù)相應(yīng)說明書進(jìn)行。 所有指標(biāo)檢測儀器UniCel DxI800 全自動免疫分析系統(tǒng)(美國貝克曼庫爾特有限公司)

        1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 數(shù)據(jù)分析采用SPSS22.0 軟件,計量資料采用(±s)表示,兩組間比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),計數(shù)資料比較使用χ2檢驗(yàn)。 檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

        2 結(jié)果

        2.1 兩組促排卵及妊娠情況比較 觀察組hCG 日內(nèi)膜厚度、 優(yōu)勢卵泡數(shù)及臨床妊娠率明顯高于對照組(P<0.05),見表2。

        表2 兩組促排卵及妊娠情況比較

        2.2 兩組治療前后性激素比較 觀察組和對照組治療后FSH、LH、T 和E2 均較治療前改善(P<0.05);觀察組治療后LH 和T 明顯低于對照組(P<0.05),而E2 明顯高于對照組(P<0.05)。 見表3。

        表3 兩組治療前后性激素比較

        2.3 兩組治療前后血清TG、TC、HDL-C、LDL-C 比較 觀察組和對照組治療后TC 和LDL-C 較治療前降低(P<0.05),而HDL-C 均較治療前提供(P<0.05);觀察組治療后HDL-C 明顯高于對照組(P<0.05),而LDL-C 明顯低于對照組(P<0.05)。 見表4。

        表4 兩組治療前后血脂比較

        2.4 兩組治療前后血清SHBG、DHEAS 比較 觀察組和對照組治療后血清SHBG 較治療前升高(P<0.05),而DHEAS 較治療前升高(P<0.05);觀察組治療后血清SHBG 明顯高于對照組(P<0.05),而DHEAS 明顯低于對照組(P<0.05)。 見表5。

        表5 兩組治療前后血清SHBG、DHEAS 比較

        3 討論

        PCOS 患者伴長期的卵泡選擇障礙現(xiàn)象,募集的卵泡往往停滯在小竇卵泡階段,雖然對FSH 刺激具有一定反應(yīng),但難以無法形成優(yōu)勢卵泡[5]。 不同卵泡的FSH 閾值也各不相同,只有FSH 達(dá)到一定閾值卵泡才可以繼續(xù)發(fā)育,而PCOS 患者卵泡FSH 閾值較健康女性更大,并且與患者卵巢敏感度有關(guān)[6]。 因此,臨床往往通過藥物來增加患者卵巢內(nèi)小卵泡的募集,并促進(jìn)優(yōu)勢卵泡形成。 但需要注意的是,藥物干預(yù)一旦超過某個閾值,患者將可能出現(xiàn)多卵泡共同發(fā)育情況,并且體內(nèi)雌激素也將異常表達(dá),進(jìn)而引發(fā)卵巢過度刺激綜合征,導(dǎo)致多胎妊娠或?qū)m內(nèi)外同時妊娠等不良現(xiàn)象[7]。 本研究選取的LTZ+Hp-HMG 低劑量方案的一種安全且刺激較小的促排卵方案。

        LTZ 是芐三唑類衍生物的一種,可抑制中樞系統(tǒng)內(nèi)的芳香化酶的功能,并降低人體雌激素水平,抑制雌激素對促性腺激素合成的負(fù)反饋效應(yīng),進(jìn)而增強(qiáng)促性腺激素表達(dá),刺激卵泡發(fā)育[8]。LTZ 不與雌激素受體結(jié)合,因此本品對人體子宮內(nèi)膜生長及子宮黏液無影響,這對提高精子穿透率及受精卵著床率具有重要意義[9]。 LTZ 還可阻止雄激素的雌激素向轉(zhuǎn)化,并誘使卵巢內(nèi)雄激素出現(xiàn)一過性高表達(dá),進(jìn)而增強(qiáng)FSH 基因受體表達(dá),提升卵泡的FSH 敏感性。 Hp-HMG 是促性腺激素不足的女性不孕癥常用藥物,本品含有大量的FSH 及hCG。 其中hCG 是滋養(yǎng)層分泌的一種蛋白,具有類似于LH α 亞單位的功能,可與LH 受體結(jié)合并生成與LH相似的功能。 Hp-HMG 具有純度高,蛋白質(zhì)雜質(zhì)含量少,批間穩(wěn)定等優(yōu)勢[10]。 本組研究中,觀察組hCG日內(nèi)膜厚度、 優(yōu)勢卵泡數(shù)及臨床妊娠率明顯高于對照組,表明LTZ 聯(lián)合Hp-HMG 低劑量方案在促排卵及提升妊娠率上具有顯著優(yōu)勢。 有研究發(fā)現(xiàn)[11],LTZ+小劑量Hp-HMG 給藥后,PCOS 患者卵泡率及單卵泡發(fā)育率顯著上升,并且子宮內(nèi)膜厚度及周期妊娠率也大幅上升,這與本組研究結(jié)果相似。 相較其他促排卵方案,LTZ 聯(lián)合Hp-HMG 低劑量方案還具有用藥時間短,劑量小,相關(guān)醫(yī)療支出少,患者接受度高等優(yōu)勢。

        LH 是子宮排卵及黃體生成的重要介質(zhì),近幾年的研究發(fā)現(xiàn)[12],LH 可抑制小卵泡數(shù)量,并增強(qiáng)優(yōu)勢卵泡形成率,降低多胎及卵巢過度刺激綜合征發(fā)生率;T 高表達(dá)是PCOS 患者重要病理表現(xiàn);E2是卵泡顆粒細(xì)胞合成的一種雌激素,具有促細(xì)胞合成DNA、RNA 及蛋白等功能[13]。 本組研究中,觀察組治療后LH 和T 水平明顯低于對照組,而E2明顯高于對照組,表明聯(lián)合給藥方案可有效改善PCOS 患者內(nèi)分泌水平,降低患者雄激素表達(dá)水平。 SHBG 是性激素運(yùn)輸載體之一,多毛癥及男性化女性SHBG 表達(dá)水平僅為健康女性的50%左右,提示SHBG 低表達(dá)與PCOS 密切相關(guān)[14]。DHEAS 則是雄激素的一種,主要由腎上腺皮質(zhì)合成,DHEAS 高表達(dá)與PCOS、腎上腺腫瘤等疾病有關(guān)[15]。 本組研究中,觀察組治療后血清SHBG 為明顯高于對照組,而DHEAS 明顯低于對照組,表明聯(lián)合給藥方案可有效改善患者SHBG、DHEAS 水平來抑制高雄激素血癥,并增強(qiáng)性激素功能,進(jìn)而提高患者排卵率及妊娠率。

        本研究通過對比實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),LTZ 聯(lián)合Hp-HMG 低劑量方案具有較高促排卵療效,可顯著提高PCOS 排卵率及妊娠率。 但由于本研究屬于回顧性分析,研究基礎(chǔ)資料總量及完整度可能還存在一定缺陷,這有待我們隨后的研究完善。

        綜上所述,LTZ 聯(lián)合Hp-HMG 低劑量方案治療PCOS 患者有較好的效果,且藥物劑量小,費(fèi)用少,患者依從性高,值得臨床使用。

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