曾曉莉 梅 君 王淑琴

(湖北三峽職業(yè)技術(shù)學(xué)院 湖北宜昌 443000)

牙周病是發(fā)生在牙周支持組織的口腔疾病，其影響因素較多，例如全身促進(jìn)因素，其中包括遺傳、性激素、吸煙以及相關(guān)的系統(tǒng)性疾病，尤其是牙菌斑生物膜的細(xì)菌是最主要的致病因素。菌斑微生物通過其代謝產(chǎn)物引起牙周組織破壞，也可刺激引發(fā)宿主免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)。腦缺血是由多種原因?qū)е碌哪X供血不足而引起一系列癥狀的缺血性腦血管疾病。腦缺血發(fā)生后出現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激反應(yīng)、腦組織改變及認(rèn)知功能障礙等一系列改變。近年來，其發(fā)病率居高不下，糖尿病、高血壓、血脂異常等均是腦缺血的危險(xiǎn)因素。有研究表明，以上因素對腦血管疾病并發(fā)牙周炎也有較大的影響。為進(jìn)一步探究牙周炎與腦缺血的關(guān)系以及對伴發(fā)病癥的治療，筆者對腦缺血與牙周病的相關(guān)性研究綜述如下。

一、牙周病與腦缺血的現(xiàn)狀

牙周病是僅次于齲病的第二大常見口腔疾病，中老年人群中的牙周病發(fā)病率較高，并且隨年齡增加，其發(fā)病率和嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。老年患者的牙周病發(fā)病率與患病率均明顯高于年輕患者，因此以老年人的牙周基礎(chǔ)治療為主，輔以其他藥物治療，而年輕患者的牙周預(yù)防與保健意識薄弱，生活工作壓力較大，常因早期治療不及時(shí)而加重。據(jù)第四次全國口腔流行病學(xué)調(diào)查顯示[1]，在35歲-44歲年齡段人群中的牙石檢出率為96.7%，牙齦出血檢出率為87.4%，與第三次調(diào)查結(jié)果明顯提高了約10%，且表現(xiàn)出逐漸嚴(yán)重的趨勢。心腦血管疾病也具有相似的特點(diǎn)，缺血性腦血管病約占腦血管病發(fā)病的67%-78%，隨著居民生活和經(jīng)濟(jì)水平的提高，人口老齡化的日趨顯著，以及飲食結(jié)構(gòu)種類等改變，缺血性腦病在中老年人中發(fā)病率也較高，在世界范圍內(nèi)60歲及以上人群中腦卒中居死因第2位，15-59歲人群中居死因第5位[2]。而年輕患者因突發(fā)短暫性缺血性腦卒中而致殘致死的報(bào)道屢見不鮮，腦卒中的發(fā)病率也越來越趨于年輕化。

二、COX-2、MMP-9與牙周病的關(guān)系

牙周炎的主要表現(xiàn)是牙周支持組織的破壞和改建，免疫系統(tǒng)在牙周病發(fā)病機(jī)制中也起到了重要作用。在宿主反應(yīng)中，炎癥介質(zhì)釋放增多，其中與組織破壞有關(guān)的介質(zhì)包括前列腺素（prostaglandin，PG），其中前列腺素E2（PGE2）是花生四烯酸（arachidomic acid，AA）代產(chǎn)物中重要的一種，環(huán)氧化酶-2(Cyclooxygenase-2,COX-2）是花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素（PGE2）過程中的關(guān)鍵酶[3]，PGE2與牙周炎時(shí)牙槽骨的喪失密切相關(guān)，有研究表明，重度或侵襲性牙周炎患者釋放的PGE2要多于輕度牙周炎或無牙周破壞的患者。COX-2誘導(dǎo)產(chǎn)生PGE2能夠降低成骨細(xì)胞的分化，刺激破骨細(xì)胞，膠原酶能廣泛降解膠原纖維.破壞牙周結(jié)締組織，骨吸收明顯增加。換言之，抑制COX-2的生成，牙周組織炎癥和牙槽骨的破壞也會相應(yīng)減少。

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMPs）是一個(gè)大的蛋白溶解酶家族。牙周炎癥進(jìn)展過程中，宿主受到細(xì)菌及其產(chǎn)物的影響釋放多種蛋白酶，大量的MMPs被激活的炎癥細(xì)胞釋放，MMPs主要降解膠原，破壞纖維蛋白等[4]?；|(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9）在牙周炎的發(fā)生、發(fā)展過程中，會降解細(xì)胞外基質(zhì)，參與組織重塑，細(xì)胞受體剝離[5]，裂解膠原纖維，破壞牙周組織。

三、COX-2、MMP-9與腦缺血的關(guān)系

腦缺血發(fā)生后，腦組織發(fā)生一系列復(fù)雜的變化，如大量興奮性氨基酸釋放，細(xì)胞內(nèi)鈣離子平衡失調(diào)，大量自由基產(chǎn)生，神經(jīng)細(xì)胞水腫與凋亡以及前列腺素類物質(zhì)的代謝改變。缺血時(shí)，由于膜功能紊亂，細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，胞內(nèi)游離Ca2+的增加可激活磷脂酶A2和C[6]，使細(xì)胞膜磷脂成分降解，在COX-2的作用下，釋放出的大量AA繼續(xù)代謝成PG等血管性物質(zhì)，引起細(xì)胞膜的流動性降低，通透性增加，細(xì)胞腫脹，加重組織缺血損傷。炎性反應(yīng)在腦缺血再灌注損傷中起著非常重要的作用，楊迎春等研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血再灌注后，COX-2可能通過促進(jìn)E選擇素的表達(dá)加重缺血區(qū)的炎癥反應(yīng)[7]。

MMPs參與了缺血性腦卒中血腦屏障通透性和功能的調(diào)節(jié)，MMP-9是基質(zhì)金屬蛋白酶之一，主要由腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，在體內(nèi)主要降解和重構(gòu)細(xì)胞外基質(zhì)[8]。腦缺血再灌注損傷后，小膠質(zhì)細(xì)胞迅速活化，分泌各種蛋白水解酶和炎性介質(zhì)，其中MMP-9降解內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的基底層，參與血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能的破壞，導(dǎo)致細(xì)胞水腫和死亡。林咸明通過實(shí)驗(yàn)研究表明，腦缺血再灌注大鼠血腦屏障MMP-9mRNA表達(dá)較假手術(shù)組明顯增加，針刺預(yù)處理后其水平降低[9]。

四、COX-2、MMP-9與牙周病、腦缺血的關(guān)系

PGE2誘導(dǎo)MMPs和破骨性骨吸收。有研究表明，實(shí)驗(yàn)性牙周炎大鼠牙周組織中COX-2、MMP-9的表達(dá)水平會隨著刮治等干預(yù)處理后有所降低，表明COX-2與MMP-9與牙周病的診療密切相關(guān)，具有進(jìn)一步研究的意義[10]。房亞蘭通過免疫熒光雙標(biāo)研究表明，小鼠腦缺血再灌注后神經(jīng)元內(nèi)COX-2、MMP-9的表達(dá)增加[11]。來自于牙周膜成纖維細(xì)胞的PGE2可增加MMP的產(chǎn)生，而MMP的主要作用包括膠原水解與破壞。李春年等研究表明，大鼠急性腦缺血后的牙周組織中，COX-2、MMP-9呈現(xiàn)不斷升高的趨勢，也說明了牙周破壞已經(jīng)開始[12]。

近年來，隨著研究的深入，越來越多的證據(jù)表明：牙周致病菌是牙周病發(fā)生的始動因子，但是全身促進(jìn)因素如缺血性腦血管疾病等也是牙周病的潛在致病因素。多種炎癥因子如COX-2、MMP-9在缺血性腦血管病和牙周疾病都可出現(xiàn)不同的變化。牙周病發(fā)生時(shí)，牙周致病菌及其內(nèi)毒素刺激宿主細(xì)胞，促進(jìn)炎性介質(zhì)PGE2等的表達(dá)和分泌，這些炎性介質(zhì)通過激活A(yù)A途徑，釋放進(jìn)入血液循環(huán)，進(jìn)一步促進(jìn)血栓形成物質(zhì)的合成，引起血小板聚集、血栓增多，腦血管病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。而腦血管疾病發(fā)生后，病理生理過程更為復(fù)雜，炎癥因子的增多同樣會影響牙周組織疾病的發(fā)生發(fā)展。

五、米諾環(huán)素對牙周病、腦缺血的治療

目前國內(nèi)外的研究主要集中在牙周病與腦缺血某單一疾病的診斷和治療上，以牙周病與腦缺血危險(xiǎn)因素相關(guān)性為主要報(bào)道，對于腦缺血的治療無突破性進(jìn)展，腦缺血患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，牙周情況較差更加重其發(fā)生發(fā)展，藥物的應(yīng)用在治療牙周炎及腦缺血方面均已較廣泛，尤其是米諾環(huán)素局部治療牙周炎以及通過抑制炎性損傷對缺血性腦卒中發(fā)揮腦保護(hù)作用的研究已較為深入。

米諾環(huán)素是一種廣譜抗菌的半合成四環(huán)素類抗生素，對牙周炎的主要致病菌——需氧菌和厭氧菌等都有抗菌活性，同時(shí)具有抗膠原酶活性，可減少對結(jié)締組織的破壞。米諾環(huán)素的合理使用，可使牙周袋內(nèi)保持有效藥物濃度，與機(jī)械方法如齦下刮治等相結(jié)合，可抑制牙周致病菌和膠原酶，促進(jìn)牙周組織再生，從而產(chǎn)生良好的療效，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于牙周炎的臨床治療，如在不伴有全身系統(tǒng)性疾病的牙周炎治療中進(jìn)行米諾環(huán)素牙周上藥效果更佳[13]。米諾環(huán)素在腦缺血的治療方面也有較多研究，它可通過血腦屏障作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可以抑制缺血后COX-2的表達(dá)，降低PGE2的含量，參與對腦缺血后炎性反應(yīng)的抑制作用[14]。另外米諾環(huán)素可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活及其與T細(xì)胞的交互作用，從而減少腦缺血后的炎性反應(yīng)。一方面，牙周病原體可直接侵入血管內(nèi)皮細(xì)胞；而另一方面，Tonetti等研究發(fā)現(xiàn)牙周炎的治愈能改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能[15]。

六、結(jié)束語

牙周炎伴全身系統(tǒng)性疾病如糖尿病、心血管病等的治療不能僅限于局部用藥方面，但是全身多重用藥和藥物相互作用又會導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生不良反應(yīng)，從而降低患者的生存、生活質(zhì)量。另一方面，腦缺血患者的牙周情況不穩(wěn)定，因缺血導(dǎo)致偏癱、記憶力下降等臨床表現(xiàn)間接影響患者的口腔衛(wèi)生情況，嚴(yán)重者造成牙周炎或牙周炎程度加重。而目前針對牙周炎伴缺血性腦卒中的疾病治療研究甚少，針對以上問題，如何利用現(xiàn)有藥物綜合治療也是臨床亟待解決的難題。因此還需進(jìn)一步探討以防治牙周病為主要因素誘發(fā)的腦缺血，通過改善腦缺血預(yù)后從而減輕牙周病程度，這將對牙周炎伴腦缺血再灌注損傷的治療有新的突破。

筆者認(rèn)為可進(jìn)一步明確米諾環(huán)素對牙周炎和缺血性腦卒中的治療效果，腦缺血發(fā)生后的牙周組織改變，探索米諾環(huán)素對牙周炎伴腦缺血再灌注損傷的炎性反應(yīng)的影響，并明確其作用機(jī)制。以此探索新的治療策略，盡早治療腦缺血，有效預(yù)防和改善牙周情況，提出合理的預(yù)防保健對策和健康服務(wù)措施，同時(shí)為臨床及時(shí)恰當(dāng)處理提供依據(jù)和新的治療思路，減少腦缺血和牙周病患者的多重用藥的不良反應(yīng)，提高腦缺血患者的生存及生活質(zhì)量。