巴思，莫祥蘭

【關(guān)鍵詞】miRNA ;鼻咽癌 ;細(xì)胞增殖;侵襲;轉(zhuǎn)移

中圖分類號(hào)：R766.3文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.11.014

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是鼻咽部上皮來源的惡性腫瘤，與EB病毒（EBV）感染密切相關(guān)，發(fā)病人群具有顯著的地理分布特征，好發(fā)于中國(guó)南部和東南亞地區(qū);95%以上病例為未分化非角化型鱗狀細(xì)胞癌，對(duì)放療敏感。雖然早期經(jīng)規(guī)范治療大部分患者可治愈，但NPC發(fā)病部位隱蔽，早期即經(jīng)淋巴道或血道轉(zhuǎn)移。約70%患者就診時(shí)已為中晚期，治療效果差。因此，有必要深入研究NPC發(fā)生發(fā)展分子機(jī)制，尋找特異度和敏感度高的早期診斷NPC分子標(biāo)志物，及早發(fā)現(xiàn)NPC患者，及早進(jìn)行規(guī)范治療，進(jìn)一步提高NPC患者治愈率和生存質(zhì)量。研究已證實(shí)NPC的發(fā)生與EBV感染、遺傳因素、環(huán)境因素等密切相關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)，miRNA表達(dá)失衡參與了NPC的發(fā)生和進(jìn)展，但miRNA致NPC分子機(jī)制仍在探討中。

1miRNA與人類惡性腫瘤

miRNA是一類長(zhǎng)度為19～25個(gè)核苷酸的單鏈非編碼小分子RNA，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá)。miRNA具有高度保守性，在哺乳動(dòng)物基因組中廣泛存在。隨著對(duì)miRNA研究的深入，發(fā)現(xiàn)其參與包括細(xì)胞增殖、分化、胚胎發(fā)育和組織形成等各種生理病理過程[1]。miRNA表達(dá)異常與人類多種疾?。ò[瘤）的發(fā)生密切相關(guān)。miRNA在人類惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演著類似于癌基因或抑癌基因的角色。新近研究發(fā)現(xiàn)食道癌細(xì)胞miR-483-5P表達(dá)上調(diào)，其通過靶向下調(diào)鉀離子通道亞家族Q成員1（KCNQ1）表達(dá)促進(jìn)食道癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[2];提示miR-483-5P在食道癌發(fā)生發(fā)展過程中扮演癌基因角色。另一研究發(fā)現(xiàn)胃癌組織及細(xì)胞系miR-125b表達(dá)明顯下調(diào)，miR-125b模擬物可抑制胃癌細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，在胃癌發(fā)生發(fā)展中扮演抑癌基因角色，其抑癌機(jī)制是通過靶向下調(diào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子3（STAT3）表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的[3]。MAMINEZHAD等[4]研究發(fā)現(xiàn)6種血漿miRNA（miR-19a、miR-20a、miR-150、let-7a、miR-143和miR-145）可作為診斷大腸癌的分子標(biāo)志物。大腸癌患者外周血miR-19a、miR-20a、miR-150和 let-7a表達(dá)顯著上調(diào)并與進(jìn)展期密切相關(guān)，而 miR-143和miR-145則顯著下調(diào)。推測(cè)在大腸癌發(fā)生發(fā)展過程中miR-19a、miR-20a、miR-150和 let-7a扮演癌基因角色，而miR-143和miR-145則扮演抑癌基因角色。它們促癌或抑癌分子機(jī)制如何尚待研究。

2miRNA在NPC發(fā)生發(fā)展中的作用

NPC是鼻咽黏膜上皮細(xì)胞來源的惡性腫瘤。NPC的發(fā)生發(fā)展是多因素參與的復(fù)雜過程。研究已證實(shí)多種癌基因和抑癌基因表達(dá)異常導(dǎo)致多條信號(hào)通路包括Wnt/β-catenin、Rho/ROCK、PI3K/AKT、NF-κB、mTOR、MAPK等持續(xù)活化促進(jìn)了NPC發(fā)生和進(jìn)展。新近研究發(fā)現(xiàn)miRNA表達(dá)異常與NPC發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[5～9]。他們?cè)贜PC發(fā)生發(fā)展過程起促癌或抑癌作用。

2.1miRNA靶向調(diào)控抑癌基因表達(dá)促進(jìn)NPC發(fā)生和發(fā)展研究證實(shí)部分miRNA促進(jìn)NPC發(fā)生和發(fā)展。 NPC組織miRNA-630表達(dá)水平明顯上調(diào)并與預(yù)后不良密切相關(guān);體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，NPC細(xì)胞外源性過表達(dá)miRNA-630促進(jìn)細(xì)胞增殖;其可能通過靶向下調(diào)抑癌基因P53誘導(dǎo)核蛋白2（TP53INP2）表達(dá)促進(jìn)腫瘤發(fā)展[6]。NPC組織miR-103表達(dá)上調(diào)，而腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移抑制基因基質(zhì)金屬蛋白酶-3組織抑制物（TIMP-3）表達(dá)水平明顯降低;NPC細(xì)胞外源性過表達(dá)miR-103促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，Wnt/β-catenin通路相關(guān)基因β-catenin 和cyclin D1表達(dá)上調(diào)[7]，提示 miR-103通過靶向抑制TIMP-3表達(dá)，激活Wnt/β-catenin通路促進(jìn)NPC發(fā)生和發(fā)展。另一研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-215在NPC組織中表達(dá)上調(diào)并與預(yù)后差密切相關(guān);NPC細(xì)胞外源性過表達(dá)miR-215促進(jìn)了細(xì)胞增殖、遷移和侵襲;miR-215通過靶向抑制抑癌基因RB1表達(dá)促進(jìn)了NPC的發(fā)展;此外，miR-215通過促進(jìn)NPC上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、激活Wnt/β-catenin通路促進(jìn)NPC侵襲和轉(zhuǎn)移[8]。NPC組織miR106a-5p表達(dá)上調(diào)，其表達(dá)水平與疾病晚期、復(fù)發(fā)和不良臨床預(yù)后密切相關(guān);功能研究發(fā)現(xiàn) miR106a-5p通過靶向抑制抗增殖因子3（BTG3），抑制自噬而增強(qiáng)了NPC惡性表型;由miR106a-5p/BTG3軸介導(dǎo)的自噬減弱是通過激活MAPK通路而實(shí)現(xiàn)[9]。miR-141的功能具有組織特異性。NPC組織miR-141-3p表達(dá)上調(diào)并與不良預(yù)后相關(guān)，外源性過表達(dá)miR-141-3p促進(jìn)了NPC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，其通過靶向抑制腫瘤抑制基因DLC1表達(dá)、激活mTOR通路從而促進(jìn)NPC的進(jìn)程[10]。NPC組織高表達(dá)miRNA-19a-3p，而凋亡促進(jìn)基因程序性細(xì)胞死亡5（PDCD5）表達(dá)下調(diào)，兩者表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān);生存分析顯示，高表達(dá)miRNA-19a-3p或低表達(dá)PDCD5者預(yù)后較差，他們是影響NPC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]，提示miRNA-19a-3p在NPC中扮演癌基因角色。研究還發(fā)現(xiàn)NPC患者血漿miR-214-3p表達(dá)與臨床分期和復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，在NPC患者治療后的隨訪過程中，血漿miR-214-3p表達(dá)逐漸降低，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者總是在同一時(shí)間點(diǎn)伴有更高水平的血漿miR-214-3p[12]，提示miR-214-3p可能在NPC發(fā)生發(fā)展中扮演癌基因角色。SUN等[13]研究發(fā)現(xiàn)，NPC患者外周血miR-93表達(dá)水平顯著增高并與臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及5年總生存期顯著相關(guān)，是預(yù)測(cè)NPC預(yù)后的獨(dú)立因素;體外實(shí)驗(yàn)表明，敲低miR-93可抑制NPC細(xì)胞增殖;進(jìn)一步功能學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，其通過靶向抑制PDCD4表達(dá)促進(jìn)NPC增殖。除人類miRNA外，部分EBV編碼的miRNA（EBV-miRNA）亦可促進(jìn)NPC發(fā)生和發(fā)展。NPC組織高表達(dá)EBV-miRNA-BART8-3p并與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[14];其通過激活NF-κB促進(jìn)EMT從而促進(jìn)NPC侵襲和轉(zhuǎn)移[15]。EBV-miR-BART2-5p在NPC中高表達(dá)，高表達(dá)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和預(yù)后差密切相關(guān);體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)EBV-miR-BART2-5p通過靶向調(diào)控Rho家族GTP酶 3（RND3）表達(dá)，導(dǎo)致ROCK信號(hào)通路功能異常，最終引起NPC侵襲和轉(zhuǎn)移[16]。因此，部分miRNA包括EBV-miRNA能促進(jìn)NPC發(fā)生發(fā)展，他們通過靶向下調(diào)抑癌基因表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移的相關(guān)信號(hào)通路持續(xù)活化，導(dǎo)致NPC發(fā)生和進(jìn)展。

2.2miRNA靶向調(diào)控癌基因表達(dá)抑制NPC發(fā)生和發(fā)展除促進(jìn)NPC發(fā)生和發(fā)展外，部分miRNA在NPC發(fā)生中起抑癌作用。GAO等[17]研究發(fā)現(xiàn)所有NPC細(xì)胞系miR-233表達(dá)均下調(diào)，以高轉(zhuǎn)移性細(xì)胞系表達(dá)下調(diào)尤為明顯;體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了miR-233能抑制NPC細(xì)胞增殖、EMT、遷移和侵襲，其抑癌作用是通過靶向下調(diào)結(jié)構(gòu)特異性識(shí)別蛋白SSRP1表達(dá)，抑制EMT而實(shí)現(xiàn)的。另一研究發(fā)現(xiàn)miR-424-5P在NPC組織和細(xì)胞系中均低表達(dá)并且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期呈負(fù)相關(guān)，轉(zhuǎn)染miR-424-5p模擬物可抑制NPC細(xì)胞增殖、遷移和侵襲;其通過下調(diào) AKT3表達(dá)抑制AKT信號(hào)通路從而抑制NPC發(fā)生和發(fā)展[18]。miRNA-296-5p可通過逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β誘導(dǎo)的EMT抑制NPC細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲[19];miRNA-379-5p/YBX1軸調(diào)節(jié)NPC細(xì)胞EMT抑制NPC細(xì)胞的侵襲和遷移[20]。新近研究發(fā)現(xiàn)miR-206作為抑癌基因參與了多種人類惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展[21～25]。在NPC細(xì)胞中，miR-206顯著下調(diào)細(xì)胞周期促進(jìn)基因周期素依賴激酶9（CDK9）的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞活性降低，細(xì)胞生長(zhǎng)受抑制，遷移和侵襲能力減弱并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[26]。研究還發(fā)現(xiàn)miRNA-331-3p在NPC組織和細(xì)胞系中表達(dá)明顯降低;NPC細(xì)胞外源性過表達(dá)miRNA-331-3p導(dǎo)致細(xì)胞增殖和侵襲轉(zhuǎn)移受抑制，細(xì)胞凋亡增加;其通過靶向下調(diào)真核細(xì)胞翻譯起始因子4B（eIF4B）的表達(dá)，抑制PI3K-AKT信號(hào)通路而抑制NPC進(jìn)展[27]。NPC細(xì)胞低表達(dá)miR-375，高表達(dá)丙酮酸脫氫酶激酶1（PDK1），兩者表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān); miR-375通過靶向抑制PDK1從而抑制NPC細(xì)胞的增殖和侵襲[28]。鼻咽癌組織和細(xì)胞系低表達(dá) miR-204，高表達(dá)趨化因子受體CXCR4，兩者表達(dá)呈負(fù)相關(guān);miR-204通過靶向CXCR4調(diào)控NF-κB信號(hào)通路活性抑制鼻咽癌增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[29]。miR-34a在鼻咽癌組織中低表達(dá)，鼻咽癌細(xì)胞外源性過表達(dá)miR-34a抑制了細(xì)胞遷移和侵襲力，其通過抑制AKT信號(hào)通路抑制鼻咽癌侵襲和轉(zhuǎn)移[30]。因此，部分miRNA在NPC發(fā)生發(fā)展過程中起抑癌作用，其抑癌功能是通過靶向下調(diào)癌基因表達(dá)導(dǎo)致相關(guān)信號(hào)通路受抑制從而抑制腫瘤進(jìn)程。NPC組織中抑癌miRNA表達(dá)下調(diào)促進(jìn)NPC增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。

3展望

miRNA表達(dá)失衡參與了NPC發(fā)生和發(fā)展。miRNA通過靶向調(diào)控細(xì)胞內(nèi)癌基因或抑癌基因表達(dá)從而激活或抑制相關(guān)信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)或抑制NPC進(jìn)程。研究已證實(shí)與NPC密切相關(guān)的miRNA眾多，哪些 miRNA是NPC的啟動(dòng)基因？他們?cè)谠缙谠\斷NPC的價(jià)值如何？尚待進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

[1] BERTOLI G，CAVA C，CASTIGLIONI I.micrornas： new biomarkers for diagnosis， prognosis， therapy prediction and therapeutic tools for breast cancer[J]. Theranostics， 2015，5（10）：1122-1143.

[2] CHEN Y， WANG H， ZHU S， et al. MiR-483-5p promotes esophageal cancer progression by targeting KCNQ1[J].Biochem Biophys Res Commun，2020，531（4）：615-621.

[3] XU X， DANG Z， ZHANG J， et al.the mirna， mir-125b， inhibited invasion and metastasis of gastric-cancer cells by triggering the stat3 signaling pathway[J].Cancer Manag Res，2020，12：8569-8580.

[4] MAMINEZHAD H， GHANADIAN S， PAKRAVAN K， et al.A panel of six-circulating miRNA signature in serum and its potential diagnostic value in colorectal cancer[J].Life Sci，2020，258：118226.

[5] 羅鳳玲，杜紅纓，毛進(jìn)星，等.血漿miRNA在鼻咽癌發(fā)生發(fā)展中的表達(dá)差異性研究[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2017，7（9）：217-219.

[6] 劉濤，王瑋，周潔，等.miRNA-630在鼻咽癌中的表達(dá)情況及與不良預(yù)后的相關(guān)性分析[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2019，16（24）：3573-3576，3581.

[7] ZHAO Y， GU X， WANG Y.MicroRNA-103 promotes nasopharyngeal carcinoma through targeting TIMP-3 and the Wnt/β-catenin pathway[J]. Laryngoscope，2020，130（3）：E75-75E82.

[8] ZHANG Y，ZHANG H， LI X.MicroRNA-215 promoted the progression of nasopharyngeal carcinoma through targeting RB1 and activating Wnt/β-catenin pathway[J]. J BUON， 2020，25（3）：1579-1586.

[9] ZHU Q， ZHANG Q， GU M， et al.MIR106A-5p upregulation suppresses autophagy and accelerates malignant phenotype in nasopharyngeal carcinoma[J]. Autophagy，2020：1-17.

[10] MU J W，ZHOU X Y， WANG Q J，et al.MicroRNA-141-3p promoted the progression of nasopharyngeal carcinoma through targeting DLC1[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2020，24（21）：11105-11113.

[11] ZHONG J H，ZHONG J J，SHI Y N，et al.Prognostic potentials of miRNA-19a-3p and PDCD5 in nasopharynx carcinoma[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2020，24（21）：11114-11119.

[12] WANG J，XU Y，WANG J，et al.Circulating miR-214-3p predicts nasopharyngeal carcinoma recurrence or metastasis[J].Clin Chim Acta， 2020，503：54-60.

[13] SUN J，YONG J，ZHANG H.MicroRNA-93， upregulated in serum of nasopharyngeal carcinoma patients， promotes tumor cell proliferation by targeting PDCD4[J].Exp Ther Med，2020，19（4）：2579-2587.

[14] MO X， YIN W， HUANG Y， et al.Expression of miR-3182 and EBV-miR-BART8-3p in nasopharyngeal carcinoma is correlated with distant metastasis[J]. Int J Clin Exp Pathol，2018，11（6）：3134-3140.

[15] LIN C，ZONG J，LIN W，et al.EBV-miR-BART8-3p induces epithelial-mesenchymal transition and promotes metastasis of nasopharyngeal carcinoma cells through activating NF-κB and Erk1/2 pathways[J]. J Exp Clin Cancer Res，2018，37（1）：283.

[16] JIANG C，LI L，XIANG Y Q，et al.Epstein-barr virus mirna bart2-5p promotes metastasis of nasopharyngeal carcinoma by suppressing RND3[J].Cancer Res，2020，80（10）：1957-1969.

[17] GAO L，XIONG X.MiR-223 inhibits the proliferation， invasion and EMT of nasopharyngeal carcinoma cells by targeting SSRP1[J]. Int J Clin Exp Pathol，2018，11（9）：4374-4384.

[18] ZHAO C，ZHAO F，CHEN H，et al.MicroRNA-424-5p inhibits the proliferation， migration， and invasion of nasopharyngeal carcinoma cells by decreasing AKT3 expression[J].Braz J Med Biol Res， 2020，53（7）：e9029.

[19] CHEN M， CHEN C， LUO H， et al.MicroRNA-296-5p inhibits cell metastasis and invasion in nasopharyngeal carcinoma by reversing transforming growth factor-β-induced epithelial-mesenchymal transition[J].Cell Mol Biol Lett，2020，25（1）：49.

[20] ZHANG F， DUAN C， YIN S， et al. MicroRNA-379-5p/YBX1 Axis Regulates Cellular EMT to Suppress Migration and Invasion of Nasopharyngeal Carcinoma Cells[J]. Cancer Manag Res，2020，12：4335-4346.

[21] LIU C， LI J， WANG W， et al. MiR-206 inhibits liver cancer stem cell expansion by regulating EGFR expression[J].Cell Cycle， 2020，19（10）：1077-1088.

[22] YANG Q，ZHANG L，ZHONG Y，et al.MiR-206 inhibits cell proliferation， invasion， and migration by down-regulating PTP1B in hepatocellular carcinoma[J].Biosci Rep，2019，39（5）：1023-1011.

[23] GUO Z，JIA H， GE J.MiR-206 suppresses proliferation and epithelial-mesenchymal transition of renal cell carcinoma by inhibiting CDK6 expression[J].Hum Cell，2020，33（3）：750-758.

[24] WANG P， GU J， WANG K， et al. MiR-206 inhibits thyroid cancer proliferation and invasion by targeting RAP1B[J].J Cell Biochem， 2019，120（11）：18927-18936.

[25] LIAO M， PENG L. MiR-206 may suppress non-small lung cancer metastasis by targeting CORO1C[J]. Cell Mol Biol Lett，2020，25（28）：22-49.

[26] GUO Q，REN X H， ZHAO C P，et al.MicroRNA-206 inhibits tumor metastasis of nasopharyngeal carcinoma through targeting G6PD[J].J Biol Regul Homeost Agents，2020，34（2）：1088-1029.

[27] XUEFANG Z，RUINIAN Z，LIJI J，et al.MiR-331-3p inhibits proliferation and promotes apoptosis of nasopharyngeal carcinoma cells by targeting elf4b-pi3k-akt pathway[J].Technol Cancer Res Treat，2020，19：1533033819892251.

[28] JIA-YUAN X，WEI S，F(xiàn)ANG-FANG L，et al.MiR-375 inhibits the proliferation and invasion of nasopharyngeal carcinoma cells by suppressing PDK1[J]. Biomed Res Int，2020：9704245.

[29] ZONG G， HAN J，YUE Z，et al.Downregulation of miR-204 facilitates the progression of nasopharyngeal carcinoma by targeting CXCR4 through NF-κB signaling pathway[J]. J BUON，2020，25（2）：1098-1104.

[30] JIANG C， CHENG Z， JIANG T， et al.MicroRNA-34a inhibits cell invasion and epithelial-mesenchymal transition via targeting AXL/PI3K/AKT/Snail signaling in nasopharyngeal carcinoma[J]. Genes Genomics， 2020，42（8）：971-978.

（收稿日期：2021-06-23修回日期：2021-08-04）

（編輯：梁明佩）