蔡麗偉 司天梅

自20世紀(jì)50年代起，已有十余種抗抑郁藥物上市，包括數(shù)十種化合物。尤其是90年代以來(lái)，新型抗抑郁藥物層出不窮，雖然療效未有突破，但是藥物不良反應(yīng)，尤其是抗膽堿能反應(yīng)、心血管不良反應(yīng)變得少而輕[1]。然而，現(xiàn)有的各類抗抑郁藥物都要經(jīng)過(guò)肝臟代謝，因此大多數(shù)藥物都有潛在的肝臟損害風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，對(duì)抗抑郁藥物所致肝臟不良反應(yīng)的報(bào)道和關(guān)注也有所增加，因此，本文就藥物性肝損傷(Drug-induced Liver Injury，DILI)，尤其是新型抗抑郁藥物上市以來(lái)的肝臟相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)告及研究進(jìn)行綜述，希望為臨床實(shí)踐者提供合理處方和臨床處置的循證依據(jù)。

1 DILI概述

DILI是最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)之一，嚴(yán)重者可致急性肝衰竭甚至死亡，迄今仍缺乏簡(jiǎn)便、客觀、特異的診斷指標(biāo)和特效治療手段[2]。我國(guó)于2014年發(fā)布了HepaTox網(wǎng)站(http://www.hepatox.org/)[3]，記錄了400余種常見(jiàn)藥物的肝損傷信息，為臨床醫(yī)生慎重處方具有潛在肝毒性的藥物及評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)和收益提供了重要依據(jù)。發(fā)生DILI的原因主要包括[2]：(1)患者的遺傳因素；(2)患者的非遺傳因素，例如高齡、女性、妊娠期、有慢性肝病基礎(chǔ)以及自身免疫性肝病、糖尿病、腫瘤、心臟病等基礎(chǔ)疾病等；(3)藥物因素；(4)環(huán)境因素，如過(guò)量飲酒。關(guān)于抗抑郁藥物導(dǎo)致DILI的危險(xiǎn)因素，一項(xiàng)大型病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥導(dǎo)致的急性肝損傷患者中，82%為女性，30%有肝病史，47%伴高血壓，35%伴血脂異常[4]。不同個(gè)體對(duì)同一藥物的肝毒性反應(yīng)不同，可能出現(xiàn)耐受、適應(yīng)或易感性這三種不同的反應(yīng)[2]。DILI的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，一般是多種機(jī)制先后作用或共同作用的結(jié)果，尚未充分闡明[2]。DILI的臨床診斷為排他性診斷，在確定存在肝損傷的基礎(chǔ)上，結(jié)合用藥史、臨床特征和肝臟生化學(xué)指標(biāo)動(dòng)態(tài)改變的特點(diǎn)、其他肝損傷病因排除等進(jìn)行綜合分析，肝活檢組織學(xué)檢查有助于診斷和鑒別診斷[2]，可使用Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)估量表(RUCAM)[5]對(duì)DILI進(jìn)行診斷評(píng)估。

在大多數(shù)情況下，抗抑郁藥引起的肝損傷，患者無(wú)明顯臨床癥狀，因此，肝功能檢測(cè)異常結(jié)果所確定的生化學(xué)改變是唯一可能發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥導(dǎo)致肝損傷的途徑，DILI的診斷也通常依賴于檢測(cè)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平的升高。但是，ALT水平存在生理性波動(dòng)。例如，臨床研究中，安慰劑組可能出現(xiàn)20%的肝功能指標(biāo)異常。此外，飲食的變化，例如碳水化合物或脂肪的攝入增加，只需3 d，ALT的基線水平就會(huì)增加3倍。因此，對(duì)于正在服用抗抑郁藥的患者，如果發(fā)現(xiàn)肝功能檢查結(jié)果異常，醫(yī)生應(yīng)謹(jǐn)慎解釋，并且注意DILI是一種排他性診斷[2，6]。

2 常見(jiàn)抗抑郁藥的肝臟不良反應(yīng)現(xiàn)況和相關(guān)研究

許多抗抑郁藥存在肝毒性風(fēng)險(xiǎn)，甚至帶來(lái)致命的后果。包括1958年推出并于1962年退出市場(chǎng)的單胺氧化酶抑制劑(Monoamine Oxidase Inhibitor, MAOI)類抗抑郁藥異煙酰異丙肼，2003年退出市場(chǎng)的萘法唑酮等[7]。包含1 279種藥物的DILI嚴(yán)重性和毒性的大型藥物清單顯示，5類藥物(抗抑郁藥、抗癲癇藥、抗炎和抗風(fēng)濕藥、降糖藥)可能發(fā)生DILI的比例較高，臨床使用該藥理品類時(shí)需注意肝臟安全性監(jiān)測(cè)[8]。意大利住院患者多中心病例對(duì)照研究(病例組為成人急性肝損傷患者，對(duì)照組為急性臨床疾病-與慢性病和肝臟疾病無(wú)關(guān))顯示，與不使用抗抑郁藥相比，目前使用抗抑郁藥會(huì)導(dǎo)致肝損傷風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，急性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)增加84%[4]。

一項(xiàng)多中心回顧性研究[9]分析了德國(guó)6個(gè)醫(yī)療中心登記的329例抗抑郁治療的患者，在抗抑郁治療期間，5.1%的患者血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高，其中3例患者(0.9%)達(dá)到了確切DILI指標(biāo)(ALT>正常值上限5倍)；并且，該研究顯示，在轉(zhuǎn)氨酶升高的病例中，最常見(jiàn)的抗抑郁藥是：米氮平>阿戈美拉汀>西酞普蘭=文拉法辛。法國(guó)500萬(wàn)病例數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行隊(duì)列研究[10]，根據(jù)抗抑郁藥分類，以選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs)為參照，比較抗抑郁藥起效后6個(gè)月內(nèi)嚴(yán)重肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與SSRIs相比，5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)或其他抗抑郁藥并未增加嚴(yán)重肝損傷風(fēng)險(xiǎn)?？挂钟羲幬锱c因嚴(yán)重肝損傷住院事件之間的關(guān)系見(jiàn)表1。

表1 抗抑郁藥物與因嚴(yán)重肝損傷住院事件的關(guān)系

另一項(xiàng)巢式病例對(duì)照隊(duì)列研究[11]分析了2009～2014年間丹麥、德國(guó)、西班牙、瑞典的3 238 495例新始抗抑郁治療患者，以西酞普蘭的急性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)為對(duì)照，研究結(jié)果顯示，與西酞普蘭相比，阿戈美拉汀沒(méi)有增加研究人群因急性肝損傷住院的風(fēng)險(xiǎn)。在風(fēng)險(xiǎn)最小化措施的前提下，與西酞普蘭相比，阿戈美拉汀風(fēng)險(xiǎn)更低。在其他抗抑郁藥中，與西酞普蘭相比，舍曲林、艾司西酞普蘭、米氮平、文拉法辛、度洛西汀和阿米替林造成急性肝損傷住院風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)較低(統(tǒng)計(jì)學(xué)顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。歐洲藥品管理局(EMA)評(píng)估了來(lái)自阿戈美拉汀定期安全性報(bào)告的新數(shù)據(jù)，結(jié)論為需要強(qiáng)化該藥物的肝臟毒性風(fēng)險(xiǎn)最小化措施[12]。

抗抑郁藥的代謝特性可能影響其他藥物的血藥濃度或增加肝臟負(fù)擔(dān)，增加肝毒性。CYP450酶系統(tǒng)負(fù)責(zé)多種藥物的第一階段氧化反應(yīng)，有些抗抑郁藥物可抑制或誘導(dǎo)CYP450酶活性，在合并用藥時(shí)，如遇對(duì)同種同工酶具有抑制作用或競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系的藥物，則會(huì)增加DILI風(fēng)險(xiǎn)。例如，SSRIs在肝臟經(jīng)藥酶代謝，同時(shí)又對(duì)這些藥酶產(chǎn)生抑制作用[1]，若同時(shí)服用該藥酶的底物，則影響底物代謝，可能增加肝損害風(fēng)險(xiǎn)；又如，合用藥物與抗抑郁藥競(jìng)爭(zhēng)相同的CYP450代謝途徑，也可能增加肝毒性反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[6]?？挂钟羲幬餄撛诘乃幬锵嗷プ饔门c肝毒性報(bào)道見(jiàn)表2。

表2 抗抑郁藥物潛在的藥物相互作用與肝毒性報(bào)道

抗抑郁藥相關(guān)的DILI通常為肝細(xì)胞型，一般來(lái)說(shuō)，在肝細(xì)胞型DILI中，轉(zhuǎn)氨酶水平會(huì)隨著停藥而迅速恢復(fù)正常。在嚴(yán)重的病例中，膽紅素濃度的增加與凝血酶原時(shí)間的減少有關(guān)。在這些罕見(jiàn)的病例中，由于有暴發(fā)性肝炎和肝衰竭的危險(xiǎn)，必須立即停用該藥。對(duì)大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，在停用抗抑郁藥后，肝臟檢查結(jié)果恢復(fù)正常。然而，在某些情況下，可能出現(xiàn)臨床癥狀，發(fā)展為嚴(yán)重的DILI，如暴發(fā)性肝衰竭，導(dǎo)致死亡或肝移植。婦女和伴有慢性肝病的患者更易發(fā)展為更嚴(yán)重的DILI。檢索并匯總1965～2014年間Pubmed中DILI相關(guān)的發(fā)表文獻(xiàn)，常見(jiàn)抗抑郁藥物肝損傷發(fā)生情況及其病理類型和發(fā)生機(jī)制見(jiàn)表3[6]。

表3 常見(jiàn)抗抑郁藥物肝損傷特點(diǎn)

3 抗抑郁藥相關(guān)肝臟不良反應(yīng)的管理

為降低抗抑郁藥相關(guān)肝臟不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，在臨床實(shí)踐中，應(yīng)注意以下處方原則[6]：(1)在處方抗抑郁藥前，考慮年齡和合并用藥的情況，并充分注意配伍禁忌；(2)對(duì)于老年患者、共病患者、大量飲酒、違禁藥物使用或慢性肝病患者，應(yīng)謹(jǐn)慎選用抗抑郁藥物，抗抑郁治療前的基線肝功異常會(huì)使患者治療過(guò)程中的肝功監(jiān)測(cè)復(fù)雜化，具有較高肝毒性風(fēng)險(xiǎn)的抗抑郁藥物(萘法唑酮、丙咪嗪、阿米替林、度洛西汀、曲唑酮、阿戈美拉汀等)不應(yīng)當(dāng)用于已存在肝衰竭的患者；(3)被懷疑具有較高肝毒性風(fēng)險(xiǎn)的藥物應(yīng)盡量避免合用，以降低DILI的風(fēng)險(xiǎn)，特別是嚴(yán)重DILI的風(fēng)險(xiǎn)；(4)最好避免針對(duì)相同CYP450途徑的共處方，嚴(yán)格遵守配伍原則；(5)雖然沒(méi)有明確的劑量-反應(yīng)關(guān)系，但應(yīng)推薦抗抑郁藥的最低有效劑量處方，以降低DILI的風(fēng)險(xiǎn)；(6)在有DILI病史的患者中，建議避免使用同種藥物或其他具有類似結(jié)構(gòu)的藥物。

醫(yī)生應(yīng)該具備抗抑郁藥可能導(dǎo)致肝損害的意識(shí)，對(duì)于明確存在肝損害風(fēng)險(xiǎn)的抗抑郁藥物服用者，和存在已知肝損害危險(xiǎn)因素的患者，更應(yīng)該在治療前進(jìn)行肝功能實(shí)驗(yàn)室檢查，了解患者的肝功能基線水平，并在治療期間定期監(jiān)測(cè)肝功能?；€ALT值有助于解釋抗抑郁治療期間出現(xiàn)的肝功能異常，這些異?？赡苁菨撛谙嚓P(guān)疾病的表現(xiàn)，也可能是抗抑郁藥物導(dǎo)致的肝損害表現(xiàn)。對(duì)于已經(jīng)開(kāi)具了抗抑郁藥物處方的患者，醫(yī)生與患者進(jìn)行充分的溝通，并對(duì)肝功能實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行定期的監(jiān)測(cè)，也有助于降低抗抑郁藥物相關(guān)肝臟不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于明確存在肝損害風(fēng)險(xiǎn)的抗抑郁藥物服用者，和存在已知肝損害危險(xiǎn)因素的患者，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)告知他們：(1)抗抑郁藥物治療可能與肝功異常相關(guān)，可能沒(méi)有癥狀，也可能出現(xiàn)一些肝功能障礙的癥狀和體征(黃疸、厭食、胃腸道不適、乏力不適等)，最嚴(yán)重的情況甚至發(fā)生肝衰竭導(dǎo)致死亡或肝移植；(2)飲酒、違禁藥物、某些非處方藥、中藥等可能會(huì)增加嚴(yán)重肝臟異常的風(fēng)險(xiǎn)；(3)如果出現(xiàn)任何上述癥狀，應(yīng)盡快咨詢醫(yī)生。

肝功能結(jié)果異常并不意味著必須停藥，抗抑郁藥引起的肝酶升高多數(shù)呈自限性或出現(xiàn)適應(yīng)性，真正進(jìn)展為嚴(yán)重DILI的情況較為少見(jiàn)，因此，無(wú)進(jìn)行性的輕度的肝酶升高一般無(wú)需調(diào)整劑量或停藥[32,33]。如果服用抗抑郁藥物的患者出現(xiàn)下述任何一種情況，建議立即停藥：(1)任何疑似DILI的患者；(2)ALT>正常值上限3倍(也有人認(rèn)為是正常值上限5倍)；(3)膽紅素>正常值上限2倍或凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)升高，提示肝臟明顯受損[2]；(4)若患者用藥前基線ALT高于正常值上限，則發(fā)現(xiàn)ALT>3倍基線水平時(shí)應(yīng)停藥；(5)服用阿戈美拉汀者，轉(zhuǎn)氨酶水平超過(guò)正常值上限(參考阿戈美拉汀說(shuō)明書)。

一旦懷疑抗抑郁藥導(dǎo)致DILI，在生化學(xué)指標(biāo)正?；蚧謴?fù)到基線值之前，監(jiān)測(cè)肝功能[ALT、堿性磷酸酶(ALP)、膽紅素]是必需的。急性DILI大多預(yù)后良好，藥物性肝衰竭病死率較高[34]。

4 精神科DILI的治療和管理

目前尚無(wú)確切證據(jù)顯示預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物可減少DILI的發(fā)生[35]，因此，最為推薦的做法仍是在開(kāi)始用藥后(尤其是用藥的前3個(gè)月)加強(qiáng)肝功能監(jiān)測(cè)、及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損傷并給予合理的治療[2]。

在精神科，一旦懷疑患者可能出現(xiàn)了DILI(參考前述DILI的生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)及嚴(yán)重程度分級(jí))，應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)停用可疑藥物且盡量避免再次使用可疑或同類藥物，并考慮啟動(dòng)聯(lián)絡(luò)會(huì)診程序，與消化科聯(lián)合處置，或直接轉(zhuǎn)診至消化科，根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委?。重型患者可選用N-乙酰半胱氨酸，盡早使用，總療程不低于3 d，治療過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格控制給藥速度，以防不良反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素對(duì)DILI的療效證據(jù)不甚充分，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，并充分權(quán)衡治療收益和潛在的不良反應(yīng)。異甘草酸鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI。經(jīng)驗(yàn)表明，對(duì)于輕中度的肝細(xì)胞型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑，炎癥較輕者可使用水飛薊素；膽汁淤積型DILI可用熊去氧膽酸或腺苷蛋氨酸；不過(guò)這些藥物的確切療效尚待高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。急性/亞急性肝衰竭等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植[2，36]。

我國(guó)存在臨床不規(guī)范用藥的情況，醫(yī)護(hù)和大眾對(duì)于DILI的認(rèn)知和警惕仍然有所欠缺，因此需要采取一系列方法減少風(fēng)險(xiǎn)[2]，包括：(1)在藥物說(shuō)明書中對(duì)藥物肝毒性給予警告，列出預(yù)防措施，必要時(shí)給予黑框警告；(2)在藥物上市后，密切監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)，可以在監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)過(guò)程中充分引入藥物警戒理念[37]，例如，阿戈美拉汀就采取了風(fēng)險(xiǎn)最小化管理措施，對(duì)醫(yī)生和患者進(jìn)行充分的警示、告知和教育，在用藥前和用藥期間定期對(duì)肝功能進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)和記錄，如果肝功能出現(xiàn)異常應(yīng)及時(shí)采取相應(yīng)措施，力圖將肝損傷風(fēng)險(xiǎn)降至最低[12]；(3)遵循臨床指南合理用藥，避免藥物過(guò)量或?yàn)E用；(4)用藥期間定期進(jìn)行肝臟生化學(xué)檢測(cè)；(5)加強(qiáng)用藥知情同意管理；(6)加強(qiáng)安全用藥的公眾健康教育。如果未來(lái)能夠開(kāi)發(fā)出可以預(yù)測(cè)DILI易感性的生物標(biāo)志物并轉(zhuǎn)化應(yīng)用，將會(huì)對(duì)DILI風(fēng)險(xiǎn)管理提供更加強(qiáng)大的支持[2]。

5 小結(jié)

DILI是藥物治療過(guò)程中的常見(jiàn)不良反應(yīng)之一，抗抑郁藥物具有不同程度地導(dǎo)致肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，盡管多數(shù)程度較輕，無(wú)需特殊處理，但偶有嚴(yán)重肝損傷的情況發(fā)生，因此臨床工作中需要警惕抗抑郁藥物導(dǎo)致肝損傷發(fā)生的可能，重視抗抑郁藥治療前后的肝功能監(jiān)測(cè)，尤其對(duì)明確存在肝損傷風(fēng)險(xiǎn)或存在已知肝損傷危險(xiǎn)因素的患者。到目前為止，抗抑郁藥物導(dǎo)致肝損傷的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，因此有待進(jìn)一步開(kāi)展相關(guān)研究。