李輝賢 左玉強(qiáng) 段俊 王勝磊 劉占杰 張亞肖 甄強(qiáng) 呂寶雷 王仁峰 宋春旺

近年來由于健康意識增強(qiáng)及體檢采用胸部薄層高分辨CT檢查，臨床上被發(fā)現(xiàn)的直徑在≤10 mm的肺結(jié)節(jié)(亞厘米結(jié)節(jié))或淡片狀磨玻璃密度肺結(jié)節(jié)越來越多[1]。根據(jù)2017年Fleischner學(xué)會指南定義，肺結(jié)節(jié)被分為實(shí)性結(jié)節(jié)和亞實(shí)性結(jié)節(jié)，其中亞實(shí)性結(jié)節(jié)包括純磨玻璃結(jié)節(jié)(pure ground glass nodule,pGGN)和部分實(shí)性結(jié)節(jié)[2]。pGGN特指在胸部CT上病灶密度略增高而不足以遮蓋其內(nèi)血管走行的病灶，因其形似磨砂玻璃而被冠以其名[3]。以往有研究認(rèn)為對于pGGN來說，直徑10 mm 是其浸潤前病變與浸潤性病變的最佳臨界值，直徑<10 mm的pGGN多為浸潤前病變，但近年來有部分學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)在<10 mm的pGGN中也有部分是微浸潤腺癌或浸潤性腺癌[4,5]。目前，筆者發(fā)現(xiàn)國內(nèi)外報(bào)道對直徑<10 mm的pGGN的臨床資料較少。不同病理亞型肺腺癌的5年生存率也不同，因此術(shù)前正確診斷對不同亞型肺腺癌臨床處理策略的選擇、預(yù)后判斷及指導(dǎo)治療有重要意義[6,7]。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院2017年5月至2019年4月53例經(jīng)手術(shù)切除且病理證實(shí)為肺腺癌患者的臨床、CT及病理資料，患者均為單發(fā)病灶，共計(jì)53個(gè)pGGN。53例患者中，男25例，女28例；年齡33～74歲，平均(57.15±9.33)歲?；颊呔鶡o臨床癥狀，部分因體檢發(fā)現(xiàn)，部分因其他疾病住院期間檢查偶然發(fā)現(xiàn)。所有pGGN病灶按照WHO(2015)肺腫瘤組織學(xué)分類[8]標(biāo)準(zhǔn)分為不典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)、原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)、微浸潤腺癌(microinvasive adenocarcinoma，MIA)和浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma，IAC)4種病理類型，按照浸潤程度將不典型腺瘤樣增生和原位腺癌歸為浸潤前病變組(37個(gè)pGGN，包括AAH 14個(gè)，AIS 23個(gè))，將微浸潤腺癌和浸潤性腺癌歸為浸潤性病變組(16個(gè)pGGN，包括MIA 4個(gè)，IAC 12個(gè))。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，且所有納入者簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①病灶均在層厚≤1.5 mm層厚的薄層CT影像上表現(xiàn)為最大徑<10 mm的pGGN；②所有患者在pGGN切除之前均未經(jīng)任何抗腫瘤治療；③所有pGGN病灶經(jīng)切除后并經(jīng)病理證實(shí)為肺腺癌；④患者均無肺門及縱膈腫大淋巴結(jié)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①在薄層CT圖像上顯示病灶內(nèi)有實(shí)性成分；②患者既往接受過抗腫瘤治療。

1.3 檢查方法 所有患者經(jīng)美國GE公司64排螺旋CT(LightSpeed VCT,Optima)進(jìn)行胸部掃描。掃描時(shí)患者取仰臥位，頭先進(jìn)，于患者吸氣末屏氣后進(jìn)行掃描，掃描范圍自肺尖到肺底。掃描參數(shù)如下：管電壓120 kV，管電流100～300 mA自動適應(yīng)，螺距1.375∶1，掃描層厚5 mm，視野360 mm，圖像矩陣512×512。掃描完成后進(jìn)行層厚1.25 mm薄層重建。

1.4 方法 由一名住院醫(yī)師記錄患者的性別、年齡、吸煙史、腫瘤史及CEA是否升高，CEA的數(shù)值取患者術(shù)前空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血測量值，測量儀器為瑞士Roche公司Modular E170電化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)及配套試劑，檢測結(jié)果以≥5 ng/ml記為升高。由兩名具有5年以上胸部影像診斷的主治醫(yī)師在不知道患者臨床及病理結(jié)果的情況下進(jìn)行單獨(dú)閱片、分析及診斷，并記錄所有pGGN的CT形態(tài)學(xué)表現(xiàn)(分布、形態(tài)、大小、密度、瘤肺界面、空泡征、空氣支氣管征、分葉征、毛刺征、血管集束征、胸膜凹陷征)。其中病變大小測量時(shí)需在橫斷面薄層肺窗圖像上測量病灶的最大徑(mm)，瘤肺界面根據(jù)pGGN病灶與周圍肺實(shí)質(zhì)間界面是否清晰可辨分為瘤肺界面清晰和瘤肺界面模糊；空泡征特指pGGN病灶內(nèi)最大徑<5 mm的點(diǎn)狀透亮區(qū)。pGGN的CT形態(tài)學(xué)表現(xiàn)測量及記錄需要在肺窗上進(jìn)行，觀片條件如下：肺窗窗寬1 500 Hu，窗位-600 Hu；縱隔窗400 Hu,窗位50 Hu。pGGN最大徑的測量在1.25 mm層厚的薄層橫斷面圖像上測量其最大距離；pGGN密度的測量時(shí)需避開病灶內(nèi)支氣管、血管、空泡等位置盡可能選擇最大的測量范圍；pGGN病灶最大徑及密度需取兩名影像醫(yī)師測量的平均值。當(dāng)兩名影像醫(yī)師對CT征象意見不統(tǒng)一時(shí)需協(xié)商解決。

2 結(jié)果

2.1 2組不同臨床資料比較 浸潤前病變組性別比、年齡、吸煙史、腫瘤史、CEA升高比例與浸潤性病變組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組臨床資料比較

2.2 2組pGGn病灶分布比較 浸潤前病變組pGGn病灶分布于右肺上葉、右肺中葉、右肺下葉、左肺上葉和左肺下葉所占比例與浸潤性病變組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組pGGn病灶分布比較 例(%)

2.3 2組不同形狀、界面、直徑和密度比較 浸潤前病變組直徑、密度和瘤肺界面清楚所占比例低于浸潤性病變組(P<0.05)。2組球/類球形比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3，圖1～4。

表3 2組不同形狀、界面、直徑和密度比較

圖1 患者女,57歲,橫斷面CT示右肺中葉內(nèi)側(cè)段pGGN,最大徑約5.9 mm,CT值約-597 Hu,病灶呈不規(guī)則形,瘤肺界面模糊,病理結(jié)果為AAH圖2 患者男,33歲,橫斷面CT示左肺上葉尖后段斜裂胸膜旁pGGN,最大徑約7.8 mm,CT值約-522 Hu,病灶呈類球形,瘤肺界面清晰,鄰近胸膜凹陷征(箭頭),病理結(jié)果為AIS圖3 患者男,73歲,橫斷面CT示左肺下葉外基底段pG-GN,最大徑約9.8 mm,CT值約-474 Hu,病灶瘤肺界面清晰,病灶內(nèi)可見空泡征(箭頭),病理結(jié)果為MIA圖4 患者男,60歲,橫斷面CT示右肺下葉背段pGGN,病灶呈不規(guī)則形,最大徑約9.1 mm,CT值約-574 Hu,病灶瘤肺界面清晰,病灶內(nèi)可見空泡征(箭頭),病理結(jié)果為IAC

2.4 2組不同CT影像表現(xiàn)比較 浸潤前病變組空泡征所占比例低于浸潤性病變組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組空氣支氣管征、分葉征、毛刺征、血管集束征和胸膜凹陷征所占比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組不同CT影像表現(xiàn)比較 例(%)

2.5 兩種不同病理亞型的指標(biāo)的最佳臨界值、敏感度、特異度 浸潤前病變組與浸潤性病變組pGGN大小的ROC曲線分析顯示最佳臨界值為7.65 mm，曲線下面積為0.828，敏感度87.5%，特異度70.3%。浸潤前病變組與浸潤性病變組pGGN密度的ROC曲線分析顯示最佳臨界值為-533.5 Hu，曲線下面積為0.777，敏感度75.0%，特異度73.0%。見圖5。

3 討論

有研究報(bào)道在常規(guī)體檢者人群中pGGN的檢出率為0.16～0.50%，且其檢出率隨著多排螺旋CT的普及和肺癌篩查的普及在繼續(xù)增長[9]。有學(xué)者指出pGGN可以在一定時(shí)期內(nèi)保持不變[8]，但也有學(xué)者報(bào)道有40%的直徑>10 mm的pGGN在隨訪過程中出現(xiàn)增長[10]，有報(bào)道最大徑≤10 mm的pGGN多為良性結(jié)節(jié)，但吳芳等[11]通過研究發(fā)現(xiàn)最大徑≤10 mm的pGGN中有48.5%的為浸潤性病變。由此可見，對于pGGN的最佳臨床介入時(shí)間是一個(gè)值得深入研究的問題，尤其是針對于最大徑<10 mm的pGGN。

圖5 pGGN浸潤前病變與浸潤性病變大小、密度的ROC曲線

既往有研究報(bào)道患者的年齡、吸煙史是肺內(nèi)結(jié)節(jié)惡性程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著年齡增大和吸煙指數(shù)的增加，肺結(jié)節(jié)的惡性率增高[12]。此次研究中不同病理亞型間患者的年齡、吸煙史間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析其可能原因?yàn)檠芯繉ο蟛煌?馮明凱等[12]研究對象為直徑10 mm以下結(jié)節(jié)，包括實(shí)性結(jié)節(jié)、部分實(shí)性結(jié)節(jié)和磨玻璃結(jié)節(jié),不同于此次研究對象為pGGN。有研究報(bào)道CEA為廣譜性腫瘤標(biāo)記物，其表達(dá)量及陽性率隨著腫瘤惡性程度的增加而增加，且其有助于診斷惡性肺結(jié)節(jié)[13]。本研究發(fā)現(xiàn)2組患者CEA升高的發(fā)生率均較低，在浸潤前病變組和浸潤性病變組發(fā)生率分別為5.41%、12.50%，且CEA升高患者在兩種不同病理亞型間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；可能是因?yàn)楸狙芯考{入對象為pGGN，且所有病灶最大徑<10 mm，即使pGGN為IAC，其也屬于早期，因此CEA無明顯升高。Tamura等[14]對63例pGGN患者的臨床病史及pGGN的最大徑、形態(tài)和邊緣特征進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，患者肺癌家族史和pGGN的平均CT值與pGGN的增長密切相關(guān)，是獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素。此次研究發(fā)現(xiàn)患者腫瘤史間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，導(dǎo)致該結(jié)果的可能原因?yàn)榇舜窝芯拷y(tǒng)計(jì)的是患者本人腫瘤史而非患者肺癌家族史。

以往有文獻(xiàn)報(bào)道pGGN隨著浸潤程度的增加，其病灶大小亦隨之增大[3,11]。此次研究發(fā)現(xiàn)浸潤性病變組pGGN病灶較浸潤前病灶最大徑平均值大，且組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，再次印證以上學(xué)者[3,11]觀點(diǎn)，即隨著pGGN病變浸潤程度的增加，其大小亦隨之增大。另外，此次研究通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，最大徑<10 mm的pGGN的浸潤前病變與浸潤性病變的最佳臨界值為7.65 mm，提示當(dāng)pGGN病灶最大徑超過7.65 mm時(shí)，其為浸潤性病變的可能性大，盡管此次ROC曲線下面積僅為0.828，但該最佳臨界值還是能為<10 mm的pGGN浸潤性病變的判斷提供一定參考。同理，很多研究表明定量影像可以判斷肺腺癌的病理學(xué)侵襲性[15]。Kitami等[16]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)pGGN直徑<10 mm，且平均CT值≤-600 Hu，幾乎全是浸潤前病變；部分學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)浸潤性病變的pGGN病灶平均CT閾值較-600Hu高[17,18]。Zhang等[19-21]研究表明，pGGN的平均CT值與腫瘤中侵襲性成分的含量呈顯著正相關(guān)(P=0.02)。此次研究發(fā)現(xiàn)浸潤性病變組pGGN病灶平均CT值約為(-511.56±83.28)Hu，較浸潤前病變組pGGN病灶平均CT值(-572.746±80.76)大，且組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；ROC曲線分析顯示浸潤前病變與浸潤性病變的最佳臨界值為-533.50 Hu；該結(jié)果與范麗等[7,17]學(xué)者研究結(jié)果基本一致。分析pGGN病灶隨著浸潤程度增加而平均CT值增加的病理機(jī)制可能是由于腫瘤細(xì)胞最初沿著肺泡壁生長而未破壞肺實(shí)質(zhì)，隨著病變進(jìn)展，腫瘤細(xì)胞逐漸開始浸潤肺泡壁，肺泡腔逐漸被腫瘤細(xì)胞充填，pGGN逐漸變得密實(shí)[20]。

此次研究pGGN病灶的形態(tài)學(xué)特征中僅瘤肺界面、病灶內(nèi)空泡征在不同病理亞型間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，浸潤性病變組pGGN病灶瘤肺界面清晰及空泡征的發(fā)生率均高于浸潤前病變組。導(dǎo)致浸潤性pGGN瘤肺界面清晰的病理機(jī)制可能是由于腫瘤細(xì)胞沿肺泡壁生長，增殖的腫瘤細(xì)胞排列較為緊密從而使得肺泡壁結(jié)構(gòu)更加密實(shí)和(或)肺泡壁厚度增加所致，該點(diǎn)有別于炎性細(xì)胞浸潤所導(dǎo)致的瘤肺界面模糊[22,23]?？张菡魈刂竝GGN病灶中最大徑<5 mm的點(diǎn)狀透亮區(qū)。在此次研究中空泡征在浸潤性病變中發(fā)生率較浸潤前病變組更高，且組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，導(dǎo)致該結(jié)果的病理機(jī)制可能是由于腫瘤細(xì)胞呈伏壁式生長，隨著腫瘤組織的侵犯，受破壞而擴(kuò)張的肺泡腔或未完全被腫瘤細(xì)胞填充的肺泡腔所致[23]。

2017年肺結(jié)節(jié)Fleischner指南[2]指出肺上葉為肺亞實(shí)性結(jié)節(jié)惡性病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但此次研究中，pGGN病灶分布在不同病理亞型間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是由于此次研究樣本量小而導(dǎo)致的偏差所致，有待于未來基于更大樣本量的進(jìn)一步分析。此次研究中pGGN病灶的其他形態(tài)學(xué)征象，如：分葉征、毛刺征、血管集束征、胸膜凹陷征等在不同病理亞型間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與部分學(xué)者研究結(jié)果[3,7,11,22]一致，其原因可能是由于<10 mm的pGGN尚處于病變的早期，侵襲性較低，尚未表現(xiàn)出惡性腫瘤的典型征象。

本研究存在以下不足：(1)本研究樣本量較小，可能導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)偏差的存在；(2)本研究所有納入對象均為手術(shù)切除的病例，樣本不可避免存在一定偏倚；(3)本研究納入對象為單發(fā)pGGN患者，未將多發(fā)pGGN納入研究對象。

綜上所述，<10 mm的pGGN病灶的一些CT征象在浸潤前病變與浸潤性病變組存在差異，浸潤性病變組pGGN病灶較浸潤性病變較大、密度較高，且瘤肺界面清晰、空泡征的發(fā)生率更高。因此，通過對pGGN病灶的CT征象分析，可以預(yù)測其浸潤性病變的可能，為臨床制定合理的治療方案提供幫助。