柴詩琦， 陳金軍， 祁婷婷

南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院 肝病中心， 廣州 510515

肝硬化患者的出凝血系統(tǒng)變化復(fù)雜，處于脆弱的再平衡甚至高凝狀態(tài)[1]。肝硬化門靜脈血栓檢出率高，雖然在一定程度上印證了肝硬化患者存在高凝狀態(tài)，但可能與門靜脈循環(huán)的特殊性有關(guān)。對肝硬化患者出凝血系統(tǒng)的顛覆性認知，使得重新審視傳統(tǒng)凝血功能檢測在反映這一人群出凝血傾向性的實用價值，以及輸血或抗凝治療的獲益及風(fēng)險。本文分別討論肝硬化患者出凝血系統(tǒng)的整體矛盾性改變，及在門靜脈系統(tǒng)和乙型肝炎肝硬化人群中的特殊性變化，并探討當(dāng)前出凝血功能檢測手段的局限性，希望對臨床和科研決策有所助益。

1 肝硬化患者出凝血系統(tǒng)的雙向改變

由于脾功能亢進、血小板生成素減少或代償不足、抗血小板抗體的產(chǎn)生及骨髓抑制等因素[2-4]，肝硬化患者通常會出現(xiàn)血小板數(shù)量的減少以及聚集、活化等功能障礙[5-6]。但血管性血友病因子(von Willebrand factor, vWF)的增加又促進了血小板的黏附、聚集，使肝硬化患者的初級止血趨于平衡[7-9]。肝硬化患者大多數(shù)促凝血因子(如FⅤ、FⅦ、FⅩ)水平因肝臟合成功能受損而降低[10]。但主要由血管內(nèi)皮合成的FⅧ因清除率降低而數(shù)量增加[11]，起抗凝作用的抗凝血酶和蛋白C、蛋白S 等水平降低[12-13]，因此凝血級聯(lián)系統(tǒng)可能趨于平衡。目前，關(guān)于肝硬化患者纖溶系統(tǒng)功能變化的研究結(jié)果存在較大爭議。肝硬化患者纖維蛋白原水平只在晚期時下降[14]，但常在肝硬化早期即存在結(jié)構(gòu)異常。而結(jié)構(gòu)變化是否會導(dǎo)致纖維蛋白凝塊功能異常仍存在爭議[15-16]。組織型纖溶酶原激活劑水平升高提示高纖溶狀態(tài)，纖溶酶原水平降低、纖溶酶原激活物抑制劑升高提示低纖溶改變，而血漿凝血酶激活的纖溶抑制物水平下降與高纖溶狀態(tài)和低纖溶狀態(tài)均有關(guān)系[17]。故尚無法判定纖溶系統(tǒng)整體變化趨勢。

此外，肝硬化患者出凝血系統(tǒng)變化受其他因素影響。受系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)和肝細胞損傷影響，肝細胞、血管內(nèi)皮細胞來源等的含組織因子及磷脂酰絲氨酸循環(huán)微粒增加，并促進凝血[18-20]。中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps，NETs)可導(dǎo)致凝血酶生成增加[21]，但肝硬化患者NETs下降[22]。有研究[23]表明在慢加急性肝衰竭患者中NETs并不會誘發(fā)凝血，NETs在肝硬化患者中的止血作用尚待進一步考證。綜上所述，肝硬化患者的出凝血系統(tǒng)呈雙向改變，變化極為復(fù)雜，出凝血平衡狀態(tài)極為脆弱，表現(xiàn)出出血與血栓形成的雙重傾向性。

2 肝硬化患者的門靜脈血栓形成

2.1 門靜脈血栓形成機制 根據(jù)Virchow定律，靜脈血栓的形成取決于血流淤滯、血管內(nèi)皮損傷、血液高凝狀態(tài)三大要素。首先，門靜脈血栓的發(fā)生主要是因為由門靜脈高壓所致的門靜脈血流速度減緩[24]。第二，肝硬化患者門靜脈循環(huán)存在有別于外周循環(huán)的特殊高凝狀態(tài)。具體而言，與外周循環(huán)相比，門靜脈血小板活化程度較高，F(xiàn)Ⅷ更高，蛋白C更低，活化部分凝血活酶時間偏低、D-D二聚體偏高[25-26]。此外，vWF升高可能與血管內(nèi)皮剪切力升高及內(nèi)毒素血癥的發(fā)生有關(guān)[27-28]，因門靜脈壓力升高及菌群移位，門靜脈循環(huán)中vWF可能明顯高于外周循環(huán)，但是尚缺乏在同一個體中兩個部位差異的相關(guān)研究。第三，相對于外周靜脈，門靜脈內(nèi)皮損傷更為顯著，可能阻礙內(nèi)皮抗血栓特性[29]。

2.2 門靜脈血栓形成與全身出凝血狀態(tài) Tripodi等[30]認為門靜脈血栓高發(fā)是肝硬化患者出凝血平衡可能更傾向于全身系統(tǒng)性高凝狀態(tài)的臨床證據(jù)。但筆者認為，不能因為肝硬化患者存在門靜脈血栓即判斷患者全身血液處于高凝狀態(tài)。并且，伴隨著疾病進展，高凝特征在門靜脈循環(huán)與外周循環(huán)凝血間的差異還可能進一步增大。一項基于全國人群涵蓋449 798例住院肝硬化患者的研究[31]顯示，深靜脈血栓的發(fā)生率為1.8%，低于全因住院患者(3.7%)。肝硬化人群深靜脈血栓和肺栓塞的發(fā)生率分別為0.6%和0.28%[32]，遠低于門靜脈血栓10%/年～15%/年的發(fā)生率[33]。此外，因為肝硬化患者需定期進行影像學(xué)檢查以篩查肝癌，可能導(dǎo)致門靜脈血栓檢出率較非肝硬化患者升高。就原發(fā)性膽汁性膽管炎而言，在常伴有血脂異常的情況下，腦血管意外事件發(fā)生率并未增加[34]。此外有2項大樣本薈萃分析均顯示肝硬化患者更容易發(fā)生蛛網(wǎng)膜下腔及顱內(nèi)出血，而非缺血性卒中[35-36]。

2.3 門靜脈血栓抗凝治療的臨床研究現(xiàn)狀與進展 合并門靜脈血栓的肝硬化患者在發(fā)生出血或肝移植術(shù)后病死率偏高[37]。部分專家由此提出應(yīng)積極治療門靜脈血栓。抗凝治療雖可促進門靜脈再通，但出血的風(fēng)險讓臨床醫(yī)生甚為擔(dān)憂?！陡斡不T靜脈血栓管理專家共識(2020，上海)》[38]雖然對抗凝治療的適應(yīng)人群提出了建議，但因缺乏循證學(xué)依據(jù)，對如何具體實施抗凝治療缺乏指導(dǎo)。筆者認為在抗凝治療前及治療過程中對患者不同部位進行凝血狀態(tài)監(jiān)測是必要的。目前關(guān)于肝硬化抗凝治療安全性研究主要針對丙型肝炎和酒精性肝病患者，對乙型肝炎肝硬化患者研究較少。有學(xué)者[39]基于常規(guī)凝血檢測、凝血酶生成試驗、纖維蛋白滲透性試驗和血漿纖維蛋白溶解試驗結(jié)果提出，所有病因的肝硬化患者的止血特性是相似的，病毒性肝硬化患者并未表現(xiàn)出更高的凝血傾向。但有研究[40]提示乙型肝炎肝硬化患者血小板數(shù)量下降程度較丙型肝炎肝硬化患者輕，HBV感染與心磷脂抗體的產(chǎn)生相關(guān)，是血栓形成的獨立危險因素[41]。故乙型肝炎肝硬化患者抗凝治療的需求可能更高，但這仍需進一步證實。已有研究[42]表明乙型肝炎患者凝血功能紊亂與病毒基因分型并無相關(guān)。

3 針對肝硬化患者出凝血功能檢測的局限性

當(dāng)前尚缺乏對肝硬化患者出凝血功能有效全面的評估手段。傳統(tǒng)凝血指標(biāo)只對促凝因子敏感，忽略了肝硬化患者抗凝因子的同步減少，已被證實既無法準(zhǔn)確評估肝硬化出血傾向，也無法預(yù)測血栓形成[30,43]。但受傳統(tǒng)認知根深蒂固的影響，目前臨床科室醫(yī)生仍傾向于利用它指導(dǎo)血漿輸注。已有研究[44]表明，這種血漿輸注方式并不會增加凝血酶的產(chǎn)生，反而導(dǎo)致門靜脈壓力的進一步升高。

近年來，雖開發(fā)出一些出凝血功能的替代評估方法，但有效性仍有待進一步評估和驗證。凝血酶生成試驗雖然將抗凝系統(tǒng)包括蛋白C、蛋白S納入評估，但因在測量過程中人為添加濃度尚未標(biāo)準(zhǔn)化的組織因子和血栓調(diào)節(jié)蛋白，測量結(jié)果變異度較大，應(yīng)用價值有限[45]。全自動凝血酶生成試驗操作流程簡化，但沒有從根本上解決以上問題[46]。

血栓彈力圖近年來受到臨床和科研工作者的關(guān)注[47]。血栓彈力圖可以監(jiān)測全血凝血過程，解決了大多數(shù)常規(guī)實驗室凝血試驗無法解決的動態(tài)和全局性問題，且在血栓彈力圖6 s出現(xiàn)后真正做到了實時性。但血栓彈力圖也存在其缺點：首先，血栓彈力圖需要添加血小板抑制劑、肝素酶等，以量化止血系統(tǒng)中單一組分對凝血異常的貢獻度，結(jié)果解釋復(fù)雜，主觀影響較大；其次，血栓彈力圖測定對肝素極為敏感，在接受手術(shù)及置入導(dǎo)管患者中，其結(jié)果可能存在偏差[48]；另外，血栓彈力圖無法反映內(nèi)皮功能損傷對凝血功能的影響；更重要的是，血栓彈力圖缺乏針對肝硬化人群的指標(biāo)參考范圍。當(dāng)前已有研究證實對圍手術(shù)期及非門靜脈高壓引起消化道出血的肝硬化患者，采用血栓彈力圖指導(dǎo)血制品輸注，可在不增加出血風(fēng)險的情況下有效減少血制品用量[49-50]。但必須認識到，上述研究中存在對照組血制品輸注率非常高的問題，因此血栓彈力圖在指導(dǎo)血制品輸注方面的作用可能被高估。

總而言之，當(dāng)前尚缺乏被臨床及科研工作者廣泛認可的肝硬化患者凝血功能的監(jiān)測方法。臨床醫(yī)生需要充分評估患者的基礎(chǔ)疾病及并發(fā)癥，結(jié)合多種檢測方法，以期做出最有利于患者的臨床決策。

4 總結(jié)與展望

近10年來，肝硬化患者出凝血系統(tǒng)的變化逐漸引起臨床及科研工作者的重視?，F(xiàn)有研究表明，肝硬化患者出凝血系統(tǒng)呈現(xiàn)出血及血栓的雙重趨向性，變化十分復(fù)雜，且存在身體部位及病因差異。目前對門靜脈循環(huán)系統(tǒng)與周圍循環(huán)系統(tǒng)及不同原發(fā)病因間的凝血系統(tǒng)差異研究還非常有限。受制于當(dāng)前凝血功能的檢測手段，對檢驗結(jié)果的解釋存在主觀性，這使得臨床工作者難以識別抗凝治療的獲益人群。血栓彈力圖可以監(jiān)測全血凝血過程，解決了大多數(shù)常規(guī)實驗室凝血試驗無法解決的動態(tài)和全局性問題，并且做到了實時性，但在預(yù)防出血及指導(dǎo)血制品輸注方面仍缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，開發(fā)有效、可靠的凝血功能檢測方法，并針對不同病因的肝硬化人群評估凝血傾向及抗凝治療的獲益可能是未來的研究方向。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：柴詩琦負責(zé)文獻檢索、數(shù)據(jù)分析及初稿撰寫工作；陳金軍、祁婷婷負責(zé)綜述總體設(shè)計、主要觀點撰寫、修改及定稿。