徐 穎， 唐 加， 何清云， 吳會超

遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 遵義 563000

膽管導管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm of the bile tract，IPMN-B)為起源于膽管上皮的一類特殊膽管系統(tǒng)腫瘤，以膽管黏膜上皮乳頭樣或絨毛樣增生、分泌大量黏液導致膽管梗阻、繼發(fā)膽管廣泛性擴張為特征。2000年，Kim等[1]描述了9例分泌大量黏液的膽管腫瘤，并得出其臨床、影像學和病理特征與胰腺導管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas，IPMN-P)相似。因缺乏統(tǒng)一命名，IPMN-B曾被稱為黏蛋白高分泌型肝內(nèi)膽管腫瘤、黏液性膽管癌、導管擴張性黏液囊腺癌等[2]。直到2008年，Paik等[3]首次提出IPMN-B的概念來總結(jié)此類疾病。

IPMN-B是膽管內(nèi)乳頭狀腫瘤(intraductal papillary neoplasm of the bile duct,IPNB)的一種亞型，IPNB是指一種具有精細纖維血管核心，以膽管黏膜上皮乳頭樣或絨毛狀增生為特征的罕見腫瘤。2010年，世界衛(wèi)生組織將IPNB在消化系統(tǒng)腫瘤分類中作為一組獨立的疾病列出并對其進行了系統(tǒng)的分類，包括IPNB伴低或中度上皮內(nèi)瘤變、IPNB伴高級別上皮內(nèi)瘤變和IPNB伴浸潤性癌[4-5]，其中28%～37%的IPNB能分泌黏液，即IPMN-B?；谀懝芘c胰管在組織胚胎學上均發(fā)源于胚胎前腸，且這兩種疾病具有相同的臨床病理特征[6]：(1)腫瘤均發(fā)生在導管系統(tǒng)內(nèi)(宏觀上主要表現(xiàn)為導管內(nèi)生長模式，微觀上表現(xiàn)為乳頭狀增生)；(2)均分泌過多黏液；(3)均可能進展為黏液癌，IPMN-B被認為是IPMN-P在膽管的對應物，故將其命名為IPMN-B[7-8]。無黏液分泌的IPNB則稱為非黏液性IPNB(IPNB without mucin secretion,IPNB-NM)，其臨床癥狀、影像學表現(xiàn)及組織病理學與IPMN-B均有較大差異。由于IPMN-B發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)及影像學均無特異性，術前診斷困難，容易導致臨床診斷困難或誤診，近年來，IPMN-B越來越受到業(yè)界的關注。本文就IPMN-B進行文獻學習，從病因機制、臨床表現(xiàn)及診療等方面進行綜述。

1 IPMN-B的病因和分型

1.1 IPMN-B的病因 IPMN-B的具體病因尚未闡明，目前普遍認為結(jié)石、華支睪吸蟲以及慢性炎癥等導致的長期慢性刺激可能是該病的主要發(fā)病原因[9-10]。除此之外，原發(fā)性硬化性膽管炎、先天性膽管畸形及加德納綜合征也被認為可能是IPMN-B的高危致病因素。White等[11]認為，p53基因表達異常及 K-ras 基因突變可能是該病發(fā)病的關鍵機制。在我國，IPMN-B主要是由于肝膽管結(jié)石反復慢性炎癥刺激及胰液反流所致[12]。

1.2 IPMN-B的分型 根據(jù)免疫組化上表達黏液核心蛋白(mucin core protein,MUC)的差異，IPMN-B可分為4個亞型(表1)。(1)胰膽管型：柱狀細胞含增大深染色的細胞核與中度雙染色的細胞質(zhì)，與胰膽管、肝膽管上皮細胞類似；(2)胃型：由類似胃小彎的柱狀上皮細胞組成；(3)腸型：在腸腺瘤及腸腺癌中發(fā)現(xiàn)的高柱狀細胞及杯狀細胞；(4)嗜酸性細胞型：以豐富的嗜酸性細胞質(zhì)與大圓形細胞核為特征，與IPMN-P組織學類型基本一致[5,13]。其中腸型是最常見的亞型，其次是胰膽管型、胃型和嗜酸細胞型[14]。雖然黏蛋白高分泌是IPMN-P的一個典型和常見特征，但在IPMN-B中分泌黏蛋白更常見于胃和腸型，而不是胰膽管型[15]。根據(jù)影像學特點，IPMN-B可分為4個亞型[16](表2)。

表1 IPMN-B的免疫組化分型

表2 IPMN-B的影像學分型

2 臨床表現(xiàn)

IPMN-B的臨床表現(xiàn)主要取決于腫瘤發(fā)生部位、大小和彌散程度，以及黏液的分泌量和黏稠度。發(fā)生于肝內(nèi)外周膽管的IPMN-B多無明顯膽管梗阻癥狀，而發(fā)生于一、二級肝內(nèi)膽管或肝外膽管的IPMN-B常因膽管內(nèi)乳頭狀黏液上皮細胞產(chǎn)生過多黏液，阻礙正常膽汁流經(jīng)膽管，黏稠的黏液和脫落的腫瘤碎片可導致間歇性部分膽管梗阻，類似于膽管結(jié)石[17]，引起上腹痛、腹脹、黃疸等無特異性的臨床表現(xiàn)。但與膽管結(jié)石引起的持續(xù)性黃疸不同，因膽管括約肌壓力升高后引起十二指腸乳頭繼發(fā)性擴張，可排出黏液使膽管梗阻緩解，故IPMN-B引起的黃疸為波動性。晚期的IPMN-B可發(fā)生膽汁性肝硬化，出現(xiàn)腹水、黃疸、脾大及上消化道出血等肝功能失代償?shù)谋憩F(xiàn)。但有約10%的IPMN-B患者無任何臨床癥狀，而于體檢時偶然發(fā)現(xiàn)[15,18-19]。

3 實驗室檢查

主要表現(xiàn)為膽管梗阻后所致的肝功能異常，以血清膽紅素、ALP以及GGT升高為主。一項納入58例IPMN-B的回顧性研究[20]報道，CEA和CA242的檢測有助于IPNM-B的良惡性鑒別，也有文獻[21]報道CA19-9升高可作為判斷黏液性腫瘤惡性程度的指標，但缺乏特異性。急性膽管炎及膽管梗阻也可出現(xiàn)CA19-9的升高，但與膽管癌CA19-9的持續(xù)升高不同，膽管炎或膽管梗阻緩解后CA19-9常可回落或出現(xiàn)波動。

4 影像學檢查

目前IPMN-B的發(fā)現(xiàn)主要是不明原因的肝內(nèi)外膽管擴張進行手術切除后的偶發(fā)病例，術前診斷困難。其典型的影像學表現(xiàn)為膽管內(nèi)腫塊及病灶上下游彌漫膽管擴張，且擴張程度可能與腫瘤的大小及位置并不吻合[22]。目前常用診斷IPMN-B的無創(chuàng)性檢查包括超聲、CT、MRI、磁共振胰膽管造影(MRCP)；有創(chuàng)性檢查包括內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影(ERCP)、經(jīng)皮經(jīng)肝膽道鏡(percutaneous transhepatic cholangioscopy,PTCS)、經(jīng)口膽道鏡(peroral cholangioscopy,POCS)、術中膽道鏡、肝膽管腔內(nèi)超聲(intraductal ultrasonography,IDUS)。

4.1 超聲檢查 超聲檢查因其便捷、無創(chuàng)、經(jīng)濟的優(yōu)點常作為膽管梗阻及肝臟的首選檢查方法。在普通超聲檢查下IPMN-B典型表現(xiàn)為膽管擴張、膽汁透聲差、膽管腔內(nèi)息肉樣病變。當普通超聲觀察有困難時，可聯(lián)用超聲造影。超聲造影可檢測到瘤體血流變化，從而鑒別膽管壁息肉及膽管結(jié)石。但患者肥胖體型、腸道氣體干擾及操作者的經(jīng)驗等因素都可能導致漏診。

4.2 CT、MRI及MRCP CT及MRI下黏蛋白的密度和信號強度與膽汁相同，使黏蛋白無法檢測到，而表現(xiàn)為膽管擴張。同時，這些檢測方法也可以檢測導管內(nèi)腫塊，但常因黏蛋白過于黏稠影響觀察而導致靈敏度不高。其典型表現(xiàn)為膽管擴張、膽管壁上結(jié)節(jié)或腫塊沿膽管黏膜面生長。平掃CT上腫瘤通常表現(xiàn)為低密度病灶(低于肝實質(zhì)但高于膽汁)，增強CT上，與正常肝實質(zhì)相比，腫瘤在動脈期強化高于門靜脈期或延遲期，但腫瘤較小或沿黏膜播散時不宜發(fā)現(xiàn)，不典型病灶則可表現(xiàn)為膽管壁增厚或不規(guī)則[23-24]。在平掃MRI T1加權(quán)成像上，IPMN-B通常表現(xiàn)為低或者等信號，T2上顯示為稍高信號(低于膽汁但高于結(jié)石)，彌散加權(quán)成像可更清晰顯示IPMN-B且為高信號[10,23,25-26]。T2磁共振成像顯示肝內(nèi)膽管明顯“軟藤狀擴張”被認為是IPMN-B的特征性影像學表現(xiàn)(圖1)[20]，此外，有報道[27]稱Gd-EOB-DTPA增強MRI不僅能顯示擴張的膽管及其內(nèi)增強的腫瘤組織，而且能證實肝膽期膽管充盈缺損是腫瘤分泌的黏液，同時還能區(qū)分腫瘤組織和周圍炎癥以及顯示惡性腫瘤肝外膽管的侵犯程度。MRCP能顯示擴張的膽管樹，可發(fā)現(xiàn)管腔內(nèi)充盈缺損，提示病變可能部位。

4.3 ERCP檢查 ERCP曾被認為是診斷IPMN-B的金標準，十二指腸鏡下發(fā)現(xiàn)十二指腸開口處有黏液流出往往提示膽管或胰管內(nèi)有產(chǎn)黏液的病變存在，此時結(jié)合腹部影像檢查可確定病變來源。值得一提的是，有文獻[28-29]報道IPMN-B患者十二指腸乳頭開口處形態(tài)發(fā)生改變，呈“魚眼征”(圖2)，可能是長期慢性炎癥刺激所導致。ERCP下可觀察到彌漫擴張的膽管由于充滿黏液而形成充盈缺損，但厚重的黏液常擋住了膽管內(nèi)潛在的相對扁平、體積小的腫物且有誘發(fā)胰腺炎的潛在風險。

4.4 PTCS、POCS及術中膽道鏡 三者均可直視膽管、獲得病灶活檢、評估腫瘤范圍，對指導下一步治療策略有重要作用，但因其獲得的組織病理學局灶性，往往不能代表腫瘤整體。對于IPMN-B來說， 因分泌大量黏液， PTCS定位腫瘤及確定病灶范圍比POCS更有優(yōu)勢；術中膽道鏡也可明確膽管病變部位及范圍(局灶或彌散性)，但對于黏液稠厚的患者無法建立良好的內(nèi)鏡視野，且其對術前診斷IPMN-B并無幫助。

注：a，典型的CT表現(xiàn)為肝內(nèi)膽管明顯的囊性擴張，右肝葉膽管有一小點狀高密度病變；b，T2磁共振成像顯示肝內(nèi)膽管明顯呈“軟藤狀”擴張，膽管內(nèi)有小結(jié)節(jié)T2信號灶；c，十二指腸鏡檢查顯示乳頭上方有一個直徑為1.0 cm的十二指腸瘺， 內(nèi)部充滿了膠狀黏液。

注：十二指腸乳頭開口處呈“魚眼征”，并伴有黏液流出。圖2 ERCP檢查

4.5 IDUS檢查 IDUS的優(yōu)勢在于既能定位腫物所在膽管位置，又能透過黏液評估腫物是否存在浸潤。有研究表明IDUS能發(fā)現(xiàn)≥3 mm胰導管內(nèi)腫物，同時進行超聲引導下細針穿刺病理分析。而且，目前的IDUS超聲探頭可經(jīng)過肝門到分支膽管，較全面地探查肝內(nèi)外膽管系統(tǒng)[25]。

5 診斷及鑒別診斷

5.1 診斷 由于IPMN-B臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及影像學檢查均無特異性，術前診斷IPMN-B異常困難，確診主要依靠術后病理學檢查。當患者出現(xiàn)右上腹痛、黃疸、發(fā)熱等癥狀，B超、CT及MRI等影像學檢查提示不明原因膽管擴張，無論伴或不伴膽管內(nèi)腫物，尤其是在此基礎上十二指腸鏡下發(fā)現(xiàn)十二指腸乳頭開口處有黏液流出，應高度懷疑IPMN-B。

5.2 鑒別診斷 IPMN-B 需與可引起膽管擴張及十二指腸乳頭開口處有黏液流出的疾病進行鑒別。(1)肝內(nèi)膽管癌：影像學上兩者均可見上游膽管擴張，而下游膽管擴張、全膽管擴張為 IPMN-B 特有，且肝內(nèi)膽管癌主要表現(xiàn)為肝內(nèi)實質(zhì)占位或者伴局部膽管梗阻，所引起的CA19-9的升高為持續(xù)性。(2)非黏液性 IPNB(IPNB-NM)：兩者均可出現(xiàn)膽管擴張，但膽管及十二指腸開口處見到膠凍樣黏液組織為IPMN-B所特有，IPNB-NM 則無黏液產(chǎn)生。(3)肝黏液性囊性腫瘤：兩者在臨床表現(xiàn)、影像學及病理學檢查方面均有一定重疊，均可產(chǎn)生黏液。但因肝黏液性囊性腫瘤不與膽管相通，它產(chǎn)生的黏液只限制在囊性的腫瘤內(nèi)而不進入膽管，故影像學上膽管幾乎不擴張，且十二指腸開口處無黏液排出，其特征為病理檢查可發(fā)現(xiàn)卵巢樣上皮下間質(zhì)[30]。(4)IPMN-P：兩者均可產(chǎn)生膠凍樣膽汁，并由十二指腸乳頭開口處排出。但IPMN-B 位于膽管系統(tǒng)，膽管擴張伴或不伴有膽管腔腫瘤是其典型的影像學特征；而IPMN-P 主要為胰導管系統(tǒng)內(nèi)的占位，影像學圖像的異常主要在胰腺部位，主要表現(xiàn)為胰管擴張伴腫物、胰腺炎等。(5)復發(fā)性化膿性膽管炎伴膽管擴張：兩者癥狀均可表現(xiàn)為發(fā)熱、反復的膽管梗阻，影像學均可表現(xiàn)為膽管擴張而不伴有腫物，且復發(fā)性化膿性膽管炎伴膽管擴張ERCP圖像上也可表現(xiàn)為充盈缺損，IPMN-B的黏液栓與膽管結(jié)石影像學圖像上亦難鑒別。兩者的鑒別要點是復發(fā)性化膿性膽管炎伴膽管擴張患者其影像學圖像上液性區(qū)域不與膽管相通。

6 治療及預后

6.1 治療 目前認為IPMN-B為膽管癌的癌前病變，雖其生長緩慢，但隨著時間推移最終均會進展為侵襲性腫瘤，故所有IPMN-B患者均應盡早處理。外科手術是治療IPMN-B的首選方法，由于該病可累及肝內(nèi)外膽管，因此，明確病變累及范圍、確定手術切除范圍是決定手術治療的關鍵因素。術前充分的影像學評估、術中膽道鏡探查以及膽管切緣冰凍病理檢查是明確病變累及的重要措施。手術方式取決于腫瘤的位置：腫瘤位于肝內(nèi)膽管行完整切除病變所在的肝葉、肝段或半肝切除，位于肝門部可行肝門部膽管切除，位于膽管中段行膽管切除+膽腸吻合術，位于膽總管下段可行胰十二指腸切除術，對于門靜脈侵犯的患者應聯(lián)合門靜脈切除吻合術[31]，對于肝內(nèi)外膽管廣泛受累者，肝移植術是唯一有效的手術方式[9]。經(jīng)皮經(jīng)肝膽管穿刺引流、經(jīng)皮經(jīng)肝膽囊穿刺引流、內(nèi)鏡下鼻膽管引流和膽管內(nèi)支架置入可用于術前減黃，但由于膽管內(nèi)大量黏液存在而無法引流通暢導致療效較差。常規(guī)區(qū)域淋巴結(jié)清掃尚存在爭議，有學者[16]建議對于高度懷疑存在浸潤性癌變的患者，加行規(guī)范的淋巴結(jié)清掃；對于肝門部及膽總管病變的患者，加行肝門部淋巴結(jié)清掃[4]。有文獻[32]報道即使在吉西他濱為基礎的一線化療中加入表皮生長因子受體單抗，也不會顯著提高膽管癌的總生存率和無進展生存率，作為膽管癌的前體，IPMN-B術后是否應行輔助化療也尚未定論。新的治療方法例如PTCS激光消融、經(jīng)膽道鏡電凝、銥激光管腔內(nèi)治療可用于改善患者生命質(zhì)量，但目前尚缺乏相關研究[33]。

6.2 預后 總的來說，IPMN-B的預后好于IPMN-NB，且兩者的預后均好于傳統(tǒng)膽管癌[10,34]。分化程度是影響惡性IPMN-B預后的獨立危險因素[21]，除此之外，腫瘤位于肝外膽管(包括肝門膽管)、切緣狀態(tài)陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等可能提示預后不良。亞洲IPMN-B患者根治性切除術后五年生存率為81%[30]，但復發(fā)率也高至29.3%，故患者術后需長期隨訪。

7 總結(jié)

IPMN-B是一種特殊且少見的膽管腫瘤，與IPMN-P具有同源性。其發(fā)病與膽管結(jié)石、華支睪吸蟲病以及膽管慢性炎癥密切相關。臨床表現(xiàn)、實驗室檢查均無特異性，影像學上伴或不伴有腫瘤的廣泛性膽管擴張及內(nèi)鏡下十二指腸乳頭開口處有黏液流出時應高度警惕該病。手術治療是首選治療方式，術前充分的影像學評估、術中膽道鏡探查以及膽管切緣冰凍病理檢查是評估病變累及范圍的重要措施?？偟膩碚f，IPMN-B預后比IPMN-NB及膽管癌預后均好，但鑒于其術后有高復發(fā)風險，故患者術后需長期隨訪。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：徐穎負責相關文獻資料的收集、分析及論文初稿的寫作；唐加、何清云參與文獻資料的分析和整理；吳會超負責構(gòu)思并擬定寫作思路，指導論文的寫作并最終定稿。