吳 蓉 祁秉民 吳 晶

1.青海省第五人民醫(yī)院(西寧，810000)；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院；3.甘肅省天水市第一人民醫(yī)院

妊娠期甲狀腺疾病對(duì)母親和胎兒均可產(chǎn)生較大影響[1]。孕期長(zhǎng)時(shí)間甲狀腺功能異常若治療不及時(shí)極易發(fā)生死胎、胎兒甲亢、呼吸窘迫、胎兒發(fā)育畸形、早產(chǎn)或流產(chǎn)等[2]。妊娠期婦女體內(nèi)甲狀腺激素水平會(huì)隨妊娠階段的變化而變化，而目前甲狀腺功能檢測(cè)參考值是根據(jù)非孕人群確定，因此不同妊娠階段女性甲狀腺激素水平參考值范圍的確定對(duì)妊娠期女性甲狀腺疾病的診斷和及時(shí)治療有著非常重要的意義。本文結(jié)合本地高原情況，對(duì)不同妊娠時(shí)期甲狀腺激素水平參考值進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月-2020年6月來(lái)本院及青海大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科產(chǎn)前檢查的健康孕婦，作為制定不同妊娠階段甲狀腺激素水平參考范圍的標(biāo)準(zhǔn)妊娠組。本研究涉及到6個(gè)地區(qū)，按照人口比例且保證人口數(shù)最小的地區(qū)樣本量>50例，最終樣本量分布為西寧344例、海東地區(qū)290例、海南藏族自治州79例、海西蒙古族藏族自治州69例、玉樹藏族自治州67例、海北藏族自治州51例，共900例。另外選取同期體檢健康非孕女性作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①當(dāng)?shù)厣睢?0年；②無(wú)甲狀腺疾病及家族史；③無(wú)內(nèi)分泌及自身免疫系統(tǒng)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕前有內(nèi)外科疾病，如高血壓、糖尿病、肝腎臟器疾病等；②長(zhǎng)期甲狀腺藥物或含碘藥物服用史；③年齡<18歲，或>45歲。所有入選婦女均對(duì)本次研究知情并簽署同意書。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批。

1.2 檢測(cè)方法

所有入選者均于清晨抽取空腹血，電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、甲狀腺球蛋白抗體(Tg-Ab)、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPO-Ab)。儀器為COBAS 6000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀(德國(guó)羅氏公司)，采用原裝配套試劑盒。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

利用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。各檢測(cè)指標(biāo)間比較和組間兩兩比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)中的Kruskal-wallis檢驗(yàn)和Mann-Whitney檢驗(yàn)。因檢測(cè)結(jié)果呈偏態(tài)分布，故采用中位數(shù)表示，選95%為可信區(qū)間及參考值范圍，即P2.5為下限，P97.5為上限。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

妊娠組900例，年齡(26.8±5.4)歲，其中早、中、晚孕期各300例(<13孕周孕早期，13～<28孕周孕中期，≥28孕周孕晚期)；對(duì)照組200例，年齡(30.1±6.2)歲。

2.2 不同婦女血清甲狀腺激素指標(biāo)分析

對(duì)照組和妊娠組妊娠各期婦女的血清FT3、FT4、TSH、Tg-Ab、TPO-Ab指標(biāo)數(shù)據(jù)均不符合正態(tài)分布，故用中位數(shù)、四分位數(shù)P50(P25～P75)表示。對(duì)照組與妊娠各期FT3、FT4、TSH指標(biāo)有差異(P<0.05)，妊娠組隨著孕期的增加FT3、FT4水平逐漸下降，TSH逐漸上升(P<0.05)，而TPO-Ab和Tg-Ab各組間無(wú)差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 各組婦女甲狀腺激素水平比較[P50(P25～P75)]

2.3 不同妊娠階段血清甲狀腺功能指標(biāo)的參考值

由于妊娠組不同妊娠階段與對(duì)照組相比，TPO-Ab和Tg-Ab均無(wú)差異，故不納入研究中。僅以血清FT3、FT4、TSH的P2.5百分位點(diǎn)為參考值下限，P97.5為參考值上限，得出妊娠各期各指標(biāo)參考值。見(jiàn)表2。

表2 各組婦女甲狀腺功能指標(biāo)參考值(P2.5～P97.5)

2.4 不同妊娠期參考值范圍診斷亞甲減患病率比較

采用2011年美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)(ATA)指南[3]、以本院非妊娠期參考值、本院妊娠期參考值分別對(duì)納入的妊娠婦女進(jìn)行診斷，妊娠各期亞甲減患病率及總患病率存在差異(P<0.05)。3種診斷標(biāo)準(zhǔn)兩兩比較，亞甲減患病率ATA指南組最高、本研究妊娠值居中，本研究非妊娠值最低(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 不同標(biāo)準(zhǔn)診斷不同妊娠期婦女亞甲減結(jié)果比較[例(%)]

2.5 本研究?jī)煞N參考值診斷孕婦亞甲減與ATA指南診斷結(jié)果比較

以ATA指南作為標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)另外3400例孕婦資料進(jìn)行外部驗(yàn)證。本研究制定的妊娠期參考值診斷符合率(83.3%)高于本院非妊娠期參考值符合率(79.9%)(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 本研究?jī)煞N標(biāo)準(zhǔn)診斷妊娠各期亞甲減與ATA指南診斷結(jié)果比較[例(%)]

3 討論

3.1 不同妊娠階段甲狀腺激素水平的變化特點(diǎn)

隨著妊娠進(jìn)展孕婦體內(nèi)多種激素水平發(fā)生著復(fù)雜多樣的變化，其中甲狀腺激素變化對(duì)胎兒發(fā)育和母體健康都產(chǎn)生巨大影響[4]。妊娠期甲狀腺疾病是孕婦發(fā)生不良妊娠的重要危險(xiǎn)因素，同時(shí)也是胎兒甲亢、甲減、智力低下等主要原因[5]。在妊娠早期，孕婦體內(nèi)雌激素水平升高，刺激肝臟合成甲狀腺激素結(jié)合球蛋白(TBG)，甲狀腺功能相對(duì)下降，與非妊娠期相比整個(gè)妊娠期TBG均處于較高水平，故孕婦體內(nèi)FT3和FT4水平較非孕婦女降低[6-9]。除雌激素外，妊娠早期孕婦人絨毛膜促性腺激素(HCG)水平迅速升高也對(duì)甲狀腺激素產(chǎn)生較大影響[10]。孕婦在妊娠早期表現(xiàn)出HCG升高而TSH下降[11]。Laurberg等[12]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)HCG水平達(dá)到50000IU/L以上時(shí)，對(duì)FT4有很強(qiáng)刺激作用，此時(shí)也更易發(fā)生一過(guò)性甲亢。但孕婦體內(nèi)HCG水平只在妊娠早期達(dá)到50000IU/L且持續(xù)數(shù)天后逐漸下降，對(duì)甲狀腺激素影響逐漸減小。本研究發(fā)現(xiàn)，妊娠組FT3、FT4水平隨妊娠增加逐漸下降，TSH則逐漸上升，與上述理論相符合。TPO-Ab和Tg-Ab是甲狀腺疾病自身免疫性抗體，在甲狀腺疾病早期水平升高，可作為甲狀腺疾病篩查指標(biāo)[13]。但本研究發(fā)現(xiàn)，其水平在妊娠各階段變化不大，且與非妊娠婦女水平相近，故不作為本次研究指標(biāo)。

3.2 不同妊娠階段甲狀腺激素水平正常參考值建立

既往臨床對(duì)孕期婦女甲狀腺激素水平參考的是非孕期婦女的正常參考值，但如前所述，妊娠期婦女甲狀腺激素水平與非孕婦女不同，且不同妊娠階段也存在規(guī)律性變化，因此采用非孕婦女甲狀腺激素參考值診斷，必然存在漏診情況。本研究選入不同妊娠階段婦女作為標(biāo)準(zhǔn)妊娠人群，制定了本地區(qū)妊娠期婦女甲狀腺激素水平的正常參考值。按照此標(biāo)準(zhǔn)，本文對(duì)另外3400名不同妊娠期婦女進(jìn)行亞甲減診斷驗(yàn)證，并與本院非妊娠期標(biāo)準(zhǔn)及ATA指南標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷結(jié)果比較，發(fā)現(xiàn)亞甲減患病率ATA指南值最高、本研究妊娠參考值居中、本研究非妊娠參考值最低。由于亞甲減缺乏特異性臨床表現(xiàn)，為了提高本文的科學(xué)性我們對(duì)非妊娠標(biāo)準(zhǔn)診斷為正常而妊娠參考值診斷為亞甲減的孕婦進(jìn)行了臨床觀察和問(wèn)卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)170例孕婦中有50例存在乏力、記憶力減退、易冷等亞甲減癥狀。說(shuō)明采用一般參考值標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)導(dǎo)致妊娠合并甲狀腺疾病漏診。同時(shí)甲狀腺激素檢測(cè)結(jié)果受到不同標(biāo)準(zhǔn)人群、不同地區(qū)碘攝入狀態(tài)等因素影響，因此非常有必要建立本地區(qū)妊娠特異的甲狀腺激素參考范圍。ATA指南也建議應(yīng)當(dāng)建立本地區(qū)或醫(yī)院妊娠各期甲狀腺激素正常值范圍。本研究制定的各孕期甲狀腺激素參考值范圍與ATA指南也存在明顯差異，以ATA指南診斷的亞甲減患病率(22.3%)高于本研究妊娠參考值診斷率(7.2%)，與黃璐[14]等研究結(jié)果相近，均低于ATA指南標(biāo)準(zhǔn)患病率。造成這種差異的原因可能是由于我國(guó)人群血清TSH水平普遍升高[15]。因此本參考值范圍可有效降低漏診率，也能克服采用ATA標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致的過(guò)度診斷。

3.3 本研究制定的參考值對(duì)亞孕期甲減診斷價(jià)值

以ATA指南的參考值范圍作為標(biāo)準(zhǔn)，比較本研究制定的參考值對(duì)亞甲減診斷符合情況發(fā)現(xiàn)，非孕期診斷標(biāo)準(zhǔn)與ATA標(biāo)準(zhǔn)診斷結(jié)果相符率(79.9%)低于本研究制定的參考值相符率(83.3%)。再次說(shuō)明了制定本地區(qū)妊娠特異的甲狀腺激素水平正常參考值的重要性，也一定程度證明了本研究參考值可降低妊娠期婦女甲狀腺疾病的誤診和漏診率。

3.4 總結(jié)

綜上所述，本研究探討了妊娠期婦女甲狀腺激素水平的變化規(guī)律，建立了本地區(qū)不同妊娠階段婦女甲狀腺激素水平正常參考值，為臨床診療和孕婦甲狀腺疾病篩查提供參考依據(jù)。但是本研究不足之處在于未進(jìn)行隨訪，未對(duì)診斷后孕婦是否發(fā)生甲狀腺疾病或是否因甲狀腺激素水平影響產(chǎn)生的不良妊娠結(jié)局進(jìn)行分析。今后將利用隨訪結(jié)果對(duì)本研究參考值進(jìn)行驗(yàn)證和完善。