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        左甲狀腺素治療TPOAb陰性妊娠期亞甲減與妊娠期糖尿病的相關(guān)性研究

        2020-05-28 10:16:14邱麗君費(fèi)蓓蓓
        關(guān)鍵詞:意義差異研究

        郭 靈,邱麗君,費(fèi)蓓蓓, 凌 莉

        (1.南京醫(yī)科大學(xué)上海十院臨床醫(yī)學(xué),上海 200072;2.蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科,江蘇 蘇州 215004)

        妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus,GDM)是指妊娠期首次診斷或出現(xiàn)血糖升高。妊娠期胎盤(pán)分泌大量的激素,對(duì)甲狀腺激素的代謝有一定的影響。妊娠期亞甲減與GDM是妊娠期常見(jiàn)的并發(fā)癥,它們都會(huì)對(duì)圍產(chǎn)結(jié)局及子代造成一定程度的不良影響。越來(lái)越多的研究指出,妊娠期亞甲減與GDM兩者之間具有一定的聯(lián)系,亞甲減可增加GDM的風(fēng)險(xiǎn)。兩項(xiàng)Meta分析[1-2]結(jié)果顯示,妊娠期亞甲減合并甲狀腺過(guò)氧化酶抗體(thyroid peroxidase antibody, TPOAb)陽(yáng)性可顯著增加GDM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。但是,對(duì)于妊娠期亞甲減伴有TPOAb陰性的孕婦是否與妊娠期母嬰不良結(jié)局有關(guān),目前尚存在爭(zhēng)議,妊娠期亞甲減伴有TPOAb陰性的孕婦與GDM兩者相關(guān)性研究較少。本文選取2018年1月—2019年10月在蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院分娩的孕婦進(jìn)行回顧性分析,探討妊娠期亞甲減TPOAb陰性的孕婦左甲狀腺素片治療與否與GDM發(fā)病的相關(guān)性,提供臨床依據(jù),指導(dǎo)臨床治療。

        1 資料與方法

        1.1 研究對(duì)象 本研究回顧性分析2018年1月—2019年10月在蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院產(chǎn)科于妊娠11~13+6周首次圍產(chǎn)保健門(mén)診建立產(chǎn)檢手冊(cè),進(jìn)行甲狀腺功能檢測(cè)、生化全套及其他產(chǎn)科常規(guī)檢查,定期產(chǎn)檢有完整孕期產(chǎn)檢記錄并在本院住院分娩的單胎妊娠孕婦6 734 例,其中妊娠期亞甲減367 例,妊娠期TPOAb陰性的亞甲減304 例(使用藥物治療180 例,未使用藥物治療124 例)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)孕前患有心臟病,嚴(yán)重的肝、腎功能疾病的孕婦;(2)妊娠前甲狀腺功能異常史,孕期服用影響甲狀腺功能的藥物;(3)妊娠前有糖尿病、自身免疫性疾病、孕前高血壓疾病史。

        1.2 研究方法

        1.2.1 研究分組:依據(jù)2017年《中國(guó)妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》及貝克曼庫(kù)爾特公司全自動(dòng)生化流水線(xiàn)(UniCel DxI 600)獲得的參考值,將妊娠早期促甲狀腺激素(thyrotropin,thyroid stimulating hormone, TSH):4.0~10.0 mIU/L,游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine, FT3):3.30~6.48 pmol/L,游離四碘甲狀腺原氨酸(free tetraiodothyronine, FT4):7.59~16.09 pmol/L,TPOAb:0~9.0 IU/mL診斷為T(mén)POAb陰性妊娠期亞甲減。TPOAb陰性妊娠期亞甲減孕婦共304 例,按照孕早期是否接受左甲狀腺素片治療分組:亞甲減治療組180 例,接受左甲狀腺素治療,孕期定期檢測(cè)甲狀腺狀態(tài)及調(diào)整左甲狀腺素片用量,使治療后的TSH水平在早孕期<2.5 mIU/L,中、晚孕期<3.0 mIU/L;亞甲減未治療組124 例。對(duì)照組:隨機(jī)選擇300 名孕早期甲狀腺功能測(cè)定在正常范圍的正常孕婦。

        1.2.2 研究指標(biāo):回顧性分析妊娠期亞甲減發(fā)病率,各組孕婦的一般臨床資料,孕早期空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、TSH、FT3、FT4。妊娠24~28 周時(shí)的75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test, OGTT)結(jié)果,空腹血糖結(jié)果記錄為OGTT-0h<5.1 mmol/L,餐后1 h血糖記錄為OGTT-1h<10.0 mmol/L,餐后2 h血糖記錄為OGTT-2h<8.5 mmol/L,任何一項(xiàng)血糖值達(dá)到或超過(guò)上述標(biāo)準(zhǔn)即診斷為GDM。

        1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示計(jì)量資料,使用單因素方差分析比較三組計(jì)量資料,采用LSD-t檢驗(yàn)組間兩兩比較計(jì)量資料。以百分率(%)的形式表示計(jì)數(shù)資料,采用卡方檢驗(yàn)組間比較計(jì)數(shù)資料。使用Logistic回歸分析甲狀腺功能與GDM的相關(guān)性。

        2 結(jié)果

        2.1 妊娠期亞甲減發(fā)生率及其治療率 妊娠期亞甲減的發(fā)生率為5.45%(367/6 734)。TPOAb陽(yáng)性妊娠期亞甲減63 例,TPOAb陰性妊娠期亞甲減304 例。妊娠期TPOAb陰性亞甲減孕婦的治療率為59.21%(180/304),未治療率為40.79%(124/304),未接受治療者中多為居住于城鄉(xiāng)結(jié)合部、城中村、經(jīng)產(chǎn)婦、文化程度中專(zhuān)以下。

        2.2 各組一般資料比較 三組的年齡、孕前BMI、孕期體重增加、SBP、DBP之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。平均分娩孕周比較,三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.056),組間比較,亞甲減未治療組與對(duì)照組和亞甲減治療組的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017,0.025)。孕早期FPG在三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。(表1)

        表1 三組孕婦一般資料的比較(±s)

        表1 三組孕婦一般資料的比較(±s)

        注:與對(duì)照組比較,*P<0.05;與亞甲減治療組比較,#P<0.05。

        項(xiàng)目 對(duì)照組(n=300) 亞甲減治療組(n=180) 亞甲減未治療組(n=124) F P年齡(歲) 29.70±4.05 29.17±4.29 28.60±4.14 1.679 0.187孕周(周) 38.91±1.24 38.99±1.36 38.36±1.75*# 2.899 0.056孕前BMI(kg/m2) 21.97±6.25 21.68±2.93 22.85±2.76 0.534 0.587孕期體重增加(kg) 12.70±3.76 12.94±4.33 12.92±4.65 0.209 0.812 SBP(mmHg) 116.18±11.72 115.86±11.68 116.33±12.50 2.309 0.103 DBP(mmHg) 74.27±8.66 73.93±9.04 73.74±8.74 1.951 0.251 FPG(mmol/L) 4.45±0.36 4.46±0.30 4.54±0.43 0.958 0.384

        2.3 各組孕婦OGTT結(jié)果比較 三組間OGTT值的比較,在OGTT-1h(P=0.948)、OGTT-2h(P=0.812)組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,組間多重比較差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管OGTT-0h在亞甲減治療組、亞甲減未治療組、對(duì)照組三組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.067),但是兩兩比較,亞甲減未治療組與對(duì)照組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(表2)

        表2 各組間OGTT值的比較(±s)

        表2 各組間OGTT值的比較(±s)

        注:與對(duì)照組比較,*P<0.05。

        OGTT 對(duì)照組(n=300) 亞甲減治療組(n=180) 亞甲減未治療組(n=124) F P OGTT-0h(mmol/L) 4.37±0.30 4.41±0.36 4.56±0.43* 2.735 0.067 OGTT-1h(mmol/L) 7.35±1.57 7.39±1.71 7.21±2.07 0.121 0.948 OGTT-2h(mmol/L) 6.48±1.23 6.32±1.37 6.49±1.08 0.318 0.812

        2.4 各組間GDM發(fā)病率比較 GDM的發(fā)病率:對(duì)照組為8.0%(24/300),亞甲減組為14.8%(45/304)[其中亞甲減治療組為12.8%(23/180),亞甲減未治療組為17.7%(22/124)]。各組分別與對(duì)照組相比較,亞甲減組和亞甲減未治療組的GDM發(fā)病率高于對(duì)照組,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.905,P<0.05;χ2=8.609,P<0.05),亞甲減治療組與對(duì)照組的GDM發(fā)病率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.907,P>0.05)。亞甲減未治療組GDM發(fā)病率雖然高于亞甲減治療組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.435,P>0.05)。

        2.5 甲狀腺功能與GDM的Logistic回歸分析 以是否發(fā)生GDM為因變量,將TSH、FT3、FT4為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析。根據(jù)結(jié)果,可得出FT4與GDM的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)(OR=1.211,95%CI:1.029~1.425),TSH與GDM的發(fā)病呈正相關(guān)(OR=0.807,95%CI:0.807~0.989),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(表3)

        表3 甲狀腺功能與GDM發(fā)生的回歸分析

        3 討論

        3.1 妊娠期亞甲減發(fā)生率及接受治療的情況 本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)妊娠期亞甲減的發(fā)生率為5.45%,與賀譯平等[3]的研究結(jié)果不一致,考慮與不同地區(qū)以及妊娠期合并亞甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。TPOAb陽(yáng)性63 例,TPOAb陰性304 例,孕早期TPOAb陰性亞甲減孕婦的接受左甲狀腺素治療率為59.21%,未治療率為40.79%,未接受治療者中多為居住于城鄉(xiāng)結(jié)合部、城中村、經(jīng)產(chǎn)婦、文化程度中專(zhuān)以下。這兩者的差異,可能與患者文化程度、對(duì)疾病的認(rèn)知程度不同以及臨床醫(yī)師對(duì)于該疾病治療意見(jiàn)的不同所導(dǎo)致。這種情況提示,應(yīng)充分告知孕早期亞甲減對(duì)母兒有不良影響及其治療的重要作用,以提高其治療率,減少妊娠不良結(jié)局的影響。

        3.2 甲狀腺素對(duì)妊娠期糖代謝的影響 本研究在三組間的妊娠24~28 周的OGTT值比較,未治療組OGTT-0h與甲狀腺功能狀態(tài)正常的對(duì)照組組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而亞甲減治療組OGTT-0h與對(duì)照組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),說(shuō)明甲狀腺素可以影響血糖的代謝,甲狀腺素的異常與血糖的異常有一定的相關(guān)性。

        本研究結(jié)果中通過(guò)二分類(lèi)Logistic回歸發(fā)現(xiàn)TSH與GDM的發(fā)生呈正相關(guān),F(xiàn)T4與GDM的發(fā)生呈負(fù)相關(guān),Tudela等[4]的大型隊(duì)列研究,選取24 833 名妊娠期女性,得出當(dāng)TSH從0.001 mIU/L升高至10 mIU/L時(shí),GDM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可從1.9%上升至4.9%的結(jié)論。說(shuō)明TSH與GDM的發(fā)生有一定的聯(lián)系。本研究中FT4與OGTT的各個(gè)值均呈負(fù)性相關(guān),與李春莉等[5]的研究結(jié)果一致。說(shuō)明FT4是GDM的保護(hù)因子。王巧敏等[6]研究表明,F(xiàn)T4水平的降低與胰島素抵抗有相關(guān)性。研究[7-8]顯示低FT4的出現(xiàn)與GDM的發(fā)生呈正相關(guān),F(xiàn)T4的水平與糖耐量受損程度相關(guān)。低FT4導(dǎo)致脫碘增加,大量的FT4轉(zhuǎn)化成FT3,導(dǎo)致FT4水平的降低,從而引起母體的代謝水平發(fā)生變化,增加GDM的發(fā)生率。

        3.3 左甲狀腺素治療妊娠期亞甲減對(duì)GDM發(fā)病率的影響 本研究結(jié)果中,亞甲減未治療組的GDM發(fā)生率為17.7%,顯著高于對(duì)照組8.0%,且兩組間的比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。亞甲減治療組GDM的發(fā)生率為12.8%,雖稍高于對(duì)照組,但兩者間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Karakosta等[9]的一項(xiàng)關(guān)于母嬰的前瞻性研究顯示:妊娠早期高TSH可增加GDM約4倍的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Safian等[10]的研究提到,患有GDM的實(shí)驗(yàn)組有38.4%的人同時(shí)患有妊娠期亞甲減,與正常糖代謝組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明在患有GDM的妊娠期婦女中容易患有妊娠期亞甲減。一項(xiàng)Meta分析的結(jié)果,也顯示亞甲減患者的發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(P<0.001)。一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)[11]發(fā)現(xiàn),左旋甲狀腺素片的使用可以降低妊娠期亞甲減的孕婦發(fā)生GDM的概率?;诮Y(jié)果,考慮左旋甲狀素的使用可以在一定程度上降低GDM的發(fā)生率。Deyneli等[12]研究顯示,甲減患者在應(yīng)用左旋甲狀腺素片治療后,胰島素抵抗的情況可以得到一定的緩解。對(duì)于TPOAb陰性的亞甲減患者,徐曄等[13]的研究結(jié)果顯示,亞甲減TPOAb陰性的治療組與觀察組間在GDM的發(fā)病率上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。王亦丹等[14]的研究顯示使用左旋甲狀腺素能降低GDM的發(fā)病率。本研究結(jié)果與康蘇婭等[15]的研究結(jié)果有些許不一致,康蘇婭的結(jié)果是亞甲減治療或者不治療均與正常對(duì)照組之間差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,與本實(shí)驗(yàn)中未治療組與治療組的GDM發(fā)病率之間有差異不同,可能與本研究依據(jù)2017年中國(guó)《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》TSH設(shè)定值將4.0 mIU/L作為妊娠早期TSH的參考值上限有關(guān)。

        綜上所述,本研究結(jié)果提示:甲狀腺功能與血糖代謝異常有相關(guān)性;左甲狀腺素可適當(dāng)降低妊娠期亞甲減中GDM的發(fā)生率;FT4是GDM發(fā)生的保護(hù)因素。妊娠早期TPOAb陰性亞甲減的患者,應(yīng)給予左甲狀腺素治療,可以適當(dāng)降低GDM的發(fā)生率,建議將甲狀腺功能檢查列為妊娠期產(chǎn)前檢查的必要檢測(cè)項(xiàng)目。

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