孫 超，吳 繽，陳璐璐，潘 江，支文賢，唐汝澤，朱巧靈，朱國際，黃順根

（蘇州大學附屬兒童醫(yī)院1.普外科；2.新生兒科；3.感染科，江蘇 蘇州 215003）

營養(yǎng)不良指能量、蛋白質或其他營養(yǎng)物質缺乏或過量引起機體發(fā)生異常變化的一種營養(yǎng)狀態(tài)，是癌癥患兒的常見并發(fā)癥，研究表明8%～40%的癌癥患兒出現(xiàn)不同程度的營養(yǎng)不良[1-2]。同時營養(yǎng)不良是導致癌癥患兒預后不良最重要的因素之一，在白血病患兒治療期間，合并營養(yǎng)不良的患兒的預后更差。因此癌癥患兒診治期間的營養(yǎng)不良越來越受到重視。

1 營養(yǎng)不良的定義

兒童腫瘤和成人腫瘤的區(qū)別之一，就是兒童腫瘤治療期間不僅需要改善患兒的營養(yǎng)狀況，還要考慮兒童的生長發(fā)育，因此美國腸內腸外營養(yǎng)協(xié)會（ASPEN）工作組將兒童營養(yǎng)不良定義為“營養(yǎng)需求和攝入量之間的不平衡，導致能量、蛋白質或微量營養(yǎng)素累積不足，可能對生長發(fā)育和其他相關結果產(chǎn)生負面影響”。這包含5個重要的方面：人體測量變量、生長發(fā)育、慢性營養(yǎng)不良、營養(yǎng)不良的病因（包括營養(yǎng)不平衡的機制）和營養(yǎng)不良對功能狀態(tài)的影響[3]。營養(yǎng)不良不僅影響腫瘤患兒的預后和生長發(fā)育，在腫瘤的放、化療期間，營養(yǎng)不良改變機體構成，引發(fā)藥代動力學改變，嚴重的可加重化療藥物毒性問題。此外營養(yǎng)不良還與放、化療期間感染率增加有關。

2 營養(yǎng)不良的評估

營養(yǎng)不良的診斷缺乏統(tǒng)一的標準，尤其是早期營養(yǎng)不良的診斷往往非常困難。傳統(tǒng)的營養(yǎng)評估方法包括：人體測量、血生化指標、臨床檢查和飲食史。人體測量，包括身長（0～24 個月）、身高（大于24 個月），體重、體重增長速度、頭圍、中上臂周長（mid-upper arm circumference,MUAC）、肱三頭肌皮褶厚度，還有一些補充的檢查指標，如膝高、臂長、脛骨長度等，通過這些數(shù)值可以進一步得出z值。相關指標，如MUAC、體質指數(shù)（BMI）的z值可以查閱WHO網(wǎng)站或者利用Peditool.org得出。目前WHO推薦測量身高、體重及BMI值，相關測得值再置入WHO生長曲線或者數(shù)據(jù)表中，得出對應的年齡別身高（height for age,HFA）、年齡別體重（weight for age, WFA）、理想體重比（weight for height, WFH）、年齡別體質指數(shù)（BMI for age, BMI/A），年齡別中上臂周長（MUAC for age, MUAC/A）百分數(shù)或者z值，可根據(jù)z值來確定患兒是否存在發(fā)育遲緩和營養(yǎng)不良。z值是指在一組符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)的標準差，z值為－1～－1.99評估為輕度，－2～－2.99評估為中度，≤－3評估為重度。在生長發(fā)育的比較中，z值相較于傳統(tǒng)的利用生長曲線，具有諸多優(yōu)勢，1.可根據(jù)z值大小來比較不同年齡、不同性別的研究人群；2.正態(tài)分布曲線的兩端，越接近原點，往往縱坐標（百分比）越難以比較，z值可對這些使用百分數(shù)無法比較的極值進行量化比較。這意味著對于嚴重營養(yǎng)不良的患兒，輕微的營養(yǎng)改善即可以通過z值的變化反應出來。各種營養(yǎng)評估的方法總結如下。

2.1 人體測量

2.1.1 BMI：BMI是2 歲以上患兒目前最常用的測量方法之一。WHO將BMI＜5%定義為營養(yǎng)不良。依此標準，Gürlek等[4]對45 例實體腫瘤患兒檢測發(fā)現(xiàn)，在治療的第一個月內，BMI可鑒別其中的15 例患兒存在營養(yǎng)不良（33%），在治療第三個月和第六個月時，可分別鑒別11 例（24%）和6 例（13%）。而Garófolo等[5]在127 例腫瘤患兒的研究發(fā)現(xiàn)，BMI在治療的第一個月診斷率僅為18.9%。類似的，Tazi等[6]研究也證實了BMI的診斷率相較于MUAC的診斷率更低。同時，Brinksma等[7]研究發(fā)現(xiàn)BMI在診斷實體腫瘤患兒是否存在營養(yǎng)不良時，第一個月BMI值會下降，在隨后的3 個月內BMI值會回升，甚至恢復至正常，這主要歸因于高強度治療期間，患兒可能出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩，隨著身高停止增長，導致BMI比值回升甚至正常，這說明BMI在實體腫瘤患兒的診斷中往往存在偏差。此外，實體腫瘤患兒往往因腫瘤質量巨大，腫瘤切除前后對整體體重的影響較大，或者化療前后瘤體縮小明顯，基于比值測量的BMI值很容易受到體重的影響。也有研究基于年齡的BMI比值（BMI/A）, 其z值可以反映營養(yǎng)不良。BMI/A的z值升高，提示肥胖型體質；－1～－1.9提示輕度營養(yǎng)不良，－2～－2.9提示中度營養(yǎng)不良，＜－3提示重度營養(yǎng)不良。同時降低的BMI z值則反映低肌肉或瘦弱體型。

2.1.2 WFH：即患兒體重與同等身高的健康兒童的體重比值，也稱為理想身體體重（ideal body weight），作為診斷小兒營養(yǎng)不良的指標，能夠早期發(fā)現(xiàn)患兒處于營養(yǎng)不良狀態(tài)。WFH＜90%提示營養(yǎng)不良。Gürlek G?k?ebay等[4]比較了45 例實體腫瘤患兒在治療第一、三、六個月時，WFH診斷率分別為47%、24%和18%，較BMI的33%（第一個月）有明顯的提高（P值為0.003），這提示W(wǎng)FH對急性營養(yǎng)不良的診斷具有獨特優(yōu)勢。Wieringa等[8]通過篩查4 381 例兒童，同樣證實了相較于MUAC，WFH z值能夠診斷出更多的營養(yǎng)不良兒童。這里需要注意的是，WFH比值的參照是正常人群的體重，這里的正常人群體重是依據(jù)大容量樣本測算的平均值，該樣本本身可能納入了少量的可能本身就存在營養(yǎng)不良的兒童。這可能導致數(shù)據(jù)的不準確。其次WFH同時依賴于精確測量，稍有誤差都可能會顯著改變結果，有時需要兩人同時進行測量，以避免測量誤差。同時需要謹慎評估身高或身長，因為WFH是比值關系，高瘦或者矮胖的患兒均易致誤診。WFH z值不能較好地反映身體的組成成分的變化情況。有研究證實WFH z值的降低程度可以提示營養(yǎng)不良和發(fā)育遲緩[9]，有研究以WFH z值的降低程度來劃分營養(yǎng)不良嚴重程度，降低1 分以內考慮輕度營養(yǎng)不良，降低2 分，考慮中度營養(yǎng)不良，降低3 分考慮為重度營養(yǎng)不良。這種以z值前后的變化量來評價營養(yǎng)不良，適用的年齡最低可到1 個月大的患兒。但是是否按照1分值來作為嚴重程度的閾值，仍然需要進一步驗證。

2.1.3 MUAC：即測量兒童中上臂周長，適用于6～60 個月的兒童營養(yǎng)監(jiān)測，對于大于5 歲的兒童也同樣適合，是公認的反映營養(yǎng)不良的較好指標[10]。研究證明腹腔占位患兒的MUAC變化較其他部位腫瘤患兒更顯著，因而尤其適用于腹腔內實體腫瘤患兒的營養(yǎng)監(jiān)測。國際兒童腫瘤協(xié)會（international society of pediatric oncology, SIOP）推薦6～60 個月的患兒監(jiān)測MUAC變化，小于12.5 cm考慮急性營養(yǎng)不良，小于11.0 cm考慮嚴重的急性營養(yǎng)不良。若年齡大于5 歲的腫瘤患兒，MUAC小于5%，或者MUAC基于年齡或性別的z值＜－2則提示營養(yǎng)不良[11]。Garófolo等[5]報告了127 例腫瘤患兒在第一個月治療期間，利用WFH和BMI診斷營養(yǎng)不良的診斷率為18.9%，而MUAC的診斷率可以提高至35.4%。Viani等[12]報告1 例6 歲腹腔巨大占位的腫瘤患兒，在對其營養(yǎng)評估時，發(fā)現(xiàn)體重18.5 kg，身高119 cm，BMI/A z值為－1.67，但是該患兒的MUAC測得值為105 cm（z值＜－3）。根據(jù)該患兒的實際測算，盡管BMI提示患兒存在輕度營養(yǎng)不良風險，但是依據(jù)MUAC診斷標準卻可以判斷該患兒存在重度的營養(yǎng)不良。這提示對于腹腔占位的患兒，往往瘤體質量巨大，MUAC更加適合監(jiān)測營養(yǎng)狀態(tài)，并能更有效地反映患兒的營養(yǎng)狀況。MUAC與BMI相關聯(lián)，亦能反映身體構成，因此WHO建議MUAC在全球推廣[13]。MUAC獨特的優(yōu)勢在于其經(jīng)濟、簡便、易于推廣，臨床醫(yī)生經(jīng)過培訓即可以操作，且柔性標尺即可以精確到0.1 cm。MUAC的不足之處在于對嚴重營養(yǎng)不良合并發(fā)育遲緩的患兒，其診斷價值一般。Bouma等[14]認為對嚴重營養(yǎng)不良的患兒，如果體重有所增加，但實際上仍發(fā)育遲緩，MUAC并不能有效地反映出發(fā)育遲緩。

2.1.4 HFA：HFA相較于MUAC，被認為能夠更好地鑒定早期發(fā)育遲緩，根據(jù)HFA z 值，當≤－2時診斷為發(fā)育遲緩，≤－3時為嚴重的營養(yǎng)不良，－2～－2.99認為是中度營養(yǎng)不良。HFA有助于指導臨床及時干預發(fā)育遲緩，尤其是對2 歲以內的患兒，對兒童的早期認知和運動功能發(fā)育有益。具體z值的閾值仍需要大樣本來探討[15]。

2.1.5 日常飲食攝入量（percentage dietary intake）：日常飲食攝入量，可以作為輕度營養(yǎng)不良較好的補充指標，Bouma等[14]認為：如果兒童的WFH z值或者MUAC z值介于－1至－1.99之間，但該患兒的日常攝入量較前無明顯改變，且無其他營養(yǎng)不良體征，那么可以考慮無營養(yǎng)不良。因此如果WFH或者MUAC z值介于－1至－1.99之間，在考慮輕度營養(yǎng)不良之前，最好額外加用一項指標，比如食納差、體重減輕、存在基礎疾病或生長發(fā)育緩慢等。再診斷營養(yǎng)不良，可能更加準確，避免將一部分正常的身體消瘦的兒童誤診為輕度營養(yǎng)不良。實際上，正常人群中，發(fā)育正常但體型消瘦的兒童可能占整個健康兒童群體的13.6%[5]。

2.1.6 握力（grip strength）：握力檢查被認為能夠很好地反映兒童的營養(yǎng)狀況，握力檢查簡單易行、結果穩(wěn)定可靠，尤其是對肥胖患兒[16]，其可以通過握力大小來反映機體內實際肌肉組織的比例和功能。因而受到研究者的重視，但也存在一定主觀性和配合的問題，需要引導和教育的支持，且目前此方面研究偏少，NHANES data是少有的公認的握力參考數(shù)據(jù)庫之一，目前可供研究者使用[17]。

2.1.7 體重增長速度（percent weight gain velocity）和體重損失量（percentage weight loss）：體重增長速度，其適用于2 歲以內患兒，規(guī)定少于75%的預定標準體重增量為輕度營養(yǎng)不良，少于50%的預定標準體重增量為中度營養(yǎng)不良，少于25%的預定標準體重增量為重度營養(yǎng)不良[18]。體重損失量，適用于2～20 歲病人，體重減輕5%左右視為輕度營養(yǎng)不良，體重減輕7.5%左右視為中度營養(yǎng)不良，體重減輕10%左右視為重度營養(yǎng)不良[18]。體重損失量與體重增長速度可以作為對營養(yǎng)不良診斷的輔助指標，正如前文所說，對懷疑營養(yǎng)不良，或考慮輕度營養(yǎng)不良的兒童，應進一步結合這些輔助指標，來確定是否真實存在營養(yǎng)不良。

2.2 機體構成的檢測 癌癥治療影響能量代謝，改變機體內肌肉和脂肪的比例，測量脂肪含量的方法包括MUAC、雙能X線吸收儀（dual energy X-ray absorptiometry, DXA）、生物電阻抗分析以及CT等檢查[19]。生物電阻抗分析利用電流通過機體內水、脂肪組織及非脂肪組織而改變電流的大小來反映營養(yǎng)狀況，具有易操作、可床邊施行、迅速、簡便、無輻射等優(yōu)點，但是準確性一般，且不適用于肥胖患兒[20]。DXA可以準確地測量機體內脂肪含量、肌肉組織及骨質情況，相對于CT而言，其輻射較低，亦可以直觀反映機體構成，價格也更加便宜，因而在國外被廣泛運用，但其準確性不及CT或MRI。

2.3 生化指標 生化指標可以反映機體的蛋白質水平（白蛋白、前白蛋白、轉鐵蛋白、肌酐）、器官功能（尿素、肝功能酶譜）、骨質（鈣水平、維生素D、鎂水平）及炎癥反應（CRP）等[21]。肝腎功能中白蛋白、前白蛋白、轉鐵蛋白及肌酐反映機體內蛋白質生成情況。例如，白蛋白小于32 g/L，可以反映營養(yǎng)狀況，但易受炎癥反應及肝功能影響。一項對40 例低白蛋白的腫瘤患兒的研究發(fā)現(xiàn)，低白蛋白可以預測營養(yǎng)不良，盡管這些患兒并沒有明顯的體重減輕[22]。另有一項研究，對1 500例確診腫瘤的兒童，低白蛋白和MUAC結合在一起共同診斷營養(yǎng)不良的準確性由45%升至59%[23]。Elhasid等[24]監(jiān)測50 例實體腫瘤患兒，發(fā)現(xiàn)只有2.7%患兒表現(xiàn)為低蛋白血癥，但是有36%的患兒的前白蛋白水平明顯下降，這提示前白蛋白對實體腫瘤患兒的營養(yǎng)不良具有重要意義。而Gürlek G?k?ebay等[4]對45 例新診斷腫瘤的患兒研究，發(fā)現(xiàn)在第一個月、第三個月和第六個月，所有45 例腫瘤患兒均出現(xiàn)前白蛋白水平低于正常值，但是這并不能直接確定營養(yǎng)不良，此外在營養(yǎng)不良患兒中，他們第三個月時前白蛋白和第六個月時的白蛋白水平有明顯下降。這些指標被認為與炎癥有關，而非營養(yǎng)狀況改變有關，多數(shù)學者目前已認識到白蛋白、前白蛋白在診斷營養(yǎng)不良方面并不具備較好的敏感性和特異性[25-26]。

2.4 營養(yǎng)評估量表 為了更好地診斷營養(yǎng)不良，Bouma等[27]提出密西根營養(yǎng)不良診斷工具（MTool），以幫助診斷營養(yǎng)不良。核心的觀念是，營養(yǎng)不良的診斷不能依賴于單一指標，應多指標共同監(jiān)測營養(yǎng)狀態(tài)，確定是否營養(yǎng)不良的標準應該選取診斷最嚴重的指標。同時該方法還建議綜合考慮患兒的營養(yǎng)不良，包括體重的變化、日常飲食的改變等。Murphy等[28]提出了小兒腫瘤營養(yǎng)篩查工具（SCAN），被認為是一種簡單、快速的方法，通過詢問6個問題（1.患兒知否有高危癌癥？1 分；2.患兒目前是否正在接受化療治療？1 分；3.患兒最近是否存在胃腸道有關的癥狀？2 分；4.過去一周患兒的經(jīng)口攝入量是否不足？2 分；5.患兒過去一個月是否有體重減輕？2 分；6.患兒是否存在營養(yǎng)不良的跡象，如消瘦、水腫、皮膚干燥、微量營養(yǎng)素缺乏等？2 分），并對這六個問題進行評分和匯總，大于3 分作為營養(yǎng)不良的診斷閾值時，診斷癌癥患兒營養(yǎng)不良的敏感性為100%，特異性為39%，準確性為0.90。該方法具有敏感性高的特點，在營養(yǎng)不良早期即可診斷，為盡早干預營養(yǎng)不良提供診斷依據(jù)。

3 展望

隨著人們對營養(yǎng)不良認識的逐漸深入，惡性腫瘤患兒的營養(yǎng)不良與炎癥感染、免疫耐受、化療藥物反應、生長發(fā)育及腫瘤預后的關系也愈發(fā)受到重視。根據(jù)現(xiàn)有研究結果，癌癥患兒的營養(yǎng)不良，尤其是發(fā)病及治療早期的診斷和評估仍有爭議，仍缺乏大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)和多中心前瞻性研究的支持。未來在廣大醫(yī)務工作者的不懈努力下，有望盡快規(guī)范營養(yǎng)不良的定義和評估標準，進一步明確各種評估手段在不同人群中的診斷價值，促進制定新型兒童癌癥診療策略，從而進一步改善癌癥患兒的遠期預后和生存質量。