岳慧娟，楊盼盼，王昆陽

不穩(wěn)定型心絞痛（UA）介于穩(wěn)定型心絞痛和心肌梗死之間的臨床狀態(tài)，繼發(fā)于冠狀動脈（冠脈）粥樣硬化進展導(dǎo)致的血管腔狹窄或斑塊破裂，如不及時治療，易進展成為心肌梗死[1,2]。近年來，經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）已成為UA患者血運重建的重要手段，但術(shù)后心肌損傷、冠脈支架內(nèi)再狹窄等并發(fā)癥仍未解決，嚴重影響預(yù)后。尼可地爾是一種線粒體ATP依賴性鉀（K+-ATP）通道開放劑，也是一氧化氮供體，屬于改善冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┗颊呷毖Y狀的藥物，具有多種藥理作用機制[3]；如開放血管平滑肌細胞中的K+-ATP通道，增加K+的外排量，抑制Ca2+內(nèi)流，降低PCI術(shù)后心律失常的發(fā)生率；此外尼可地爾還可以舒張小冠脈，增加心肌供血量，緩解心絞痛癥狀。但臨床有關(guān)UA患者PCI術(shù)后使用尼可地爾治療的研究較少。有研究證實冠脈內(nèi)注射尼可地爾可預(yù)防PCI術(shù)中嚴重的無復(fù)流現(xiàn)象；還可通過改善急性心肌梗死患者的微血管循環(huán)來減少慢血流發(fā)生[4]。關(guān)于術(shù)前靜脈注射尼可地爾對UA行PCI術(shù)患者術(shù)后的影響研究較少，本研究將探討術(shù)前靜脈注射尼可地爾對UA患者PCI術(shù)后心臟自主神經(jīng)功能和心肌微循環(huán)的影響，為臨床用藥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2019年1月至2019年12月于鄭州市中醫(yī)院內(nèi)二科行擇期PCI的UA患者146例。納入標準：①出現(xiàn)典型的心絞痛癥狀，經(jīng)心電圖檢查和入院24 h內(nèi)多次肌鈣蛋白I（cTnI）和心肌激酶同工酶（CK-MB）檢查，確診為不穩(wěn)定型心絞痛；②接受冠脈造影和擇期PCI。排除標準：①心肌梗死史、冠脈血運重建史，診斷為急性心肌梗死或出現(xiàn)急性心力衰竭；②完全性左或右束支傳導(dǎo)阻滯、心房撲動或心房顫動；③嚴重肝腎功能不全或電解質(zhì)紊亂異常；④受試藥物禁忌癥者。本研究屬于前瞻性、隨機、對照試驗，經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，所有參與者需簽署知情同意書。

1.2 分組與治療將患者按編號分為對照組和觀察組，每組各73例。根據(jù)臨床治療指南[5]，兩組患者在治療初期均口服阿司匹林片、氯吡格雷或替卡格雷、低分子肝素、硝酸異山梨酯、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）和/或β受體阻滯劑、阿托伐他汀或瑞舒伐他汀、硝酸異山梨酯等治療心絞痛的常規(guī)藥物。觀察組患者在上述常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上，在PCI前3 d靜脈注射尼可地爾（北京四環(huán)科寶制藥有限公司，國藥準字H20120070，規(guī)格：12 mg/支，用0.9%氯化鈉溶液250 ml稀釋）4 mg/h，1/d，12 mg/次，至少使用2次。PCI術(shù)前1 h靜脈注射4 mg尼可地爾5 min，維持泵入尼可地爾（6 mg/h）至少8 h。

1.3 檢測指標①收集所有患者臨床資料，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、糖尿病、高血壓、吸煙和飲酒史，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、空腹血糖（FPG）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、超聲心動圖參數(shù)等。②心臟自主神經(jīng)功能測定：治療前和PCI后7 d采用美國惠普動態(tài)心電圖系統(tǒng)，連續(xù)監(jiān)測24 h心電信號，收集RR間期的標準差（SDNN）、竇性R-R間期平均值標準差（SDANN）、相鄰R-R間期差值的均方根（RMSSD）、兩個相鄰R-R間期互差＞50 ms的心跳所占分析信息內(nèi)心跳數(shù)的百分數(shù)（PNN50），用以心率變異性（HRV）分析。③心肌微循環(huán)指標：治療前和PCI后7 d分別對兩組患者進行冠脈造影，記錄兩組患者心肌梗死溶栓（TIMI）的血流情況。比較兩組左前降支（LAD）、左回旋支（LCX）、右冠脈（RCA）校正時間流幀計數(shù)（cTFC）、TIMI心肌組織灌注分級（TMPG）達到3級標準的比例。④治療前后心功能指標：應(yīng)用飛利浦公司心臟彩色多普勒超聲儀測定兩組患者的左室射血分數(shù)（LVEF）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESd）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）。

1.4 研究目標和隨訪主要結(jié)局是PCI后圍手術(shù)期心肌損傷（pMI）的發(fā)生率。pMI的定義如下：PCI后12 h或24 h，cTnI升高＞0.07 ng/ml（5×99%參考上限）；或CK-MB＞10 ng/ml，CK-MB/肌酐激酶＞5%。次要結(jié)局是PCI后心臟自主神經(jīng)功能和心肌微循環(huán)的改善。另外隨訪6個月，記錄不良臨床事件的發(fā)生情況，包括心血管或非心血管死亡、急性冠脈綜合征、任何血管重建、心力衰竭入院。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法統(tǒng)計分析采用SPSS 17.0（美國SPSS Inc.公司）。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，同組患者治療前后比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較比較兩組患者的年齡、性別、既往史、PCI類型及實驗室指標，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表1。

表1 兩組患者基線臨床資料比較

2.2 兩組患者治療前后心功能指標比較治療前兩組患者各心功能指標比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；PCI后7 d復(fù)查超聲心動圖，兩組LVEF較治療前均高，且觀察組LVEF高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；同時兩組LVESd、LVEDd均較治療前降低，觀察組的VESd、LVEDd低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表2。

表2 兩組患者治療前和PCI術(shù)后7d LVEF、LVESd、LVEDd比較

2.3 兩組治療前后心肌損傷標志物和炎癥因子指標比較兩組患者治療前cTnI、CK-MB、hs-CRP值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；PCI后7 d兩組患者各項指標較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組的cTnI、CKMB、hs-CRP低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表3。

表3 兩組患者治療前和PCI術(shù)后7d cTnI、CK-MB、hs-CRP比較

2.4 兩組患者治療前后HRV指標比較治療前兩組HRV指標比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；PCI術(shù)后7 d復(fù)查超聲心動圖，兩組各項指標比較治療前明顯增加，且觀察組各指標高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表4。

表4 兩組患者治療前和PCI術(shù)后7 d心率變異性指標比較

2.5 兩組患者治療后心肌微循環(huán)指標比較PCI術(shù)后7 d，觀察組LAD、LCX、RCA cTFC幀數(shù)少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組TMPG3級率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表5。

表5 兩組患者PCI術(shù)后7 d心肌微循環(huán)指標比較

2.6 心絞痛再發(fā)作和心血管不良事件發(fā)生情況對照組和觀察組患者PCI圍手術(shù)期pMI發(fā)生率分別為10.96%和2.74%，隨訪6個月，心血管不良事件（MACEs）總發(fā)生率分別為8.22%和1.37%，觀察組患者圍手術(shù)期pMI發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組隨訪6個月MACEs發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

PCI是急性冠脈綜合征患者最重要的血運重建手段，但易發(fā)生圍手術(shù)期心肌損傷（pMI），從而影響患者長期預(yù)后[6,7]。其潛在作用機制可能與動脈粥樣物質(zhì)下游栓塞或冠脈側(cè)支閉塞導(dǎo)致心肌微循環(huán)障礙有關(guān)[8,10]。冠心病患者多合并多支血管疾病、高血壓、糖尿病、脂質(zhì)代謝紊亂、慢性腎臟疾病等危險因素，會增加PCI術(shù)后CK-MB等心肌損傷標志分子釋放的風險。尼可地爾已被眾多研究證實可提高PCI術(shù)后心臟對缺血損傷的耐受性。Wang等[11]通過一項隨機、平行研究證實冠脈內(nèi)注射2 mg尼可地爾可改善慢性期心肌血流和壁運動在再灌注后的冠脈成形術(shù)后。Watanabe等[12]報告，在大鼠缺血再灌注模型中靜脈注射尼可地爾可顯著防止無復(fù)流的發(fā)生，并減少心肌毛細血管形態(tài)學(xué)異常和毛細血管減少的發(fā)生容量。本研究通過在PCI術(shù)前連續(xù)2 d以上靜脈注射尼可地爾，且在PCI前1 h靜脈注射4 mg尼可地爾5 min，維持輸注6 mg/h尼可地爾至少8 h，結(jié)果顯示UA患者pMI發(fā)生率低于對照組。

在本研究中，納入的患者均是行擇期PCI的UA患者，且在PCI術(shù)前已連續(xù)2～3 d靜脈輸注尼可地爾。據(jù)報道，在冠脈再灌注時，無血流損傷的心肌組織區(qū)域非常小，但在再灌注后15 min內(nèi)pMI的發(fā)生率大大增加，表明再灌注后無血流損傷中立即會出現(xiàn)心肌血流[13]。因此，在PCI術(shù)前和術(shù)中持續(xù)性靜脈輸注尼可地爾同樣可通過血液循環(huán)作用于冠脈微血管。本研究中，觀察組患者PCI術(shù)后心臟自主神經(jīng)功能和心肌微循環(huán)均得到顯著改善。心肌微循環(huán)障礙是PCI術(shù)后無復(fù)流現(xiàn)象或pMI發(fā)生的重要原因，本研究結(jié)果顯示觀察組患者靜脈輸注尼可地爾，術(shù)后TMPG3級比例與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；但LAD、LCX、RCA cTFC幀數(shù)均少于對照組，提示PCI術(shù)前靜脈注射尼可地爾更能夠有效改善PCI術(shù)后的心肌微循環(huán)灌注，原則上可增加TMPG3級患者比例，減少圍手術(shù)期pMI的發(fā)生。但由于納入病例量較少，未得出具有統(tǒng)計學(xué)差異的數(shù)據(jù)。從作用機制上分析，尼可地爾通過打開K+-ATP通道擴張小血管，進而通過擴張阻力血管改善微循環(huán)；其次，尼可地爾可減少白細胞的遷移并抑制過量自由基產(chǎn)生，減少白細胞對冠脈微血管的損傷，從而改善心肌血流。

據(jù)報道，再灌注引起的心律失常的發(fā)生率非常高，在無回流現(xiàn)象的情況下，心肌損傷的區(qū)域變寬。同時UA患者心肌缺血時常伴隨交感神經(jīng)過度興奮，從而引發(fā)心臟自主神經(jīng)功能障礙，極易引發(fā)惡性心律失常[14]。HRV則是受交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)影響，是評估心臟自主神經(jīng)功能的重要指標。本研究中，兩組患者治療后HRV指標均升高，說明迷走神經(jīng)活性增加，且觀察組患者升高的更多，表示尼可地爾在預(yù)防再灌注誘發(fā)心律失常方面也有一定的臨床療效，從側(cè)面反映觀察組的心肌缺血情況改善更好。此外，大多數(shù)UA患者PCI后心肌損傷標志物cTnI、CK-MB和炎性因子hs-CRP出現(xiàn)異常升高的患者臨床預(yù)后較差。cTnI主要在心肌細胞中存在，對心肌損傷有高度敏感性和較長的窗口期，CK-MB在心肌細胞受損后被大量釋放，兩項指標可共同反應(yīng)心肌損傷的程度。兩組接受治療后，cTnI、CK-MB均有一定程度降低，尤其是觀察組患者降低得更明顯；hs-CRP是一種參與炎性反應(yīng)過程急性相蛋白，治療后兩組hs-CRP均降低，且觀察組降低程度更大[15]。因此認為靜脈輸注尼可地爾可通過舒張血管、改善微循環(huán)、增加冠脈血流等，有效緩解心肌損傷并防止炎性反應(yīng)的持續(xù)存在甚至加重。

綜上所述，靜脈注射尼可地爾能更有效的提高UA患者PCI術(shù)后的心臟自主神經(jīng)功能和心肌微循環(huán)灌注，增加血流灌注，緩解心肌損傷，降低炎性因子水平，對改善行擇期PCI的UA患者預(yù)后具有較好的臨床療效。