程曉振，陳興娟，胡影，馮玲

心房顫動（房顫）是一種室上性快速性心律失常，伴不協(xié)調的心房電活動，導致無效的心房收縮[1]。房顫是在世界范圍內成人最常見的心律失常[2]，目前估計成人房顫患病率在2%～4%，隨著人群壽命的延長和對房顫診斷的加強，預計未來成人房顫患病率將增加2.3倍[3-6]。房顫具有顯著的發(fā)病率和死亡率，因此對患者、社會健康和健康經(jīng)濟造成重大負擔[1]。年齡增長是房顫的一個重要危險因素，但其他共病包括高血壓、糖尿病、心力衰竭、冠心病、慢性腎病、肥胖和阻塞性睡眠呼吸暫停等也很重要[7-11]，可改變的危險因素在預防與治療房顫的過程中起重要作用[12,13]。

甲狀腺功能減退（甲減）與房顫的多種心血管風險因素相關，包括肥胖、收縮壓、糖尿病和炎癥[14,15]。近年來，越來越多的研究開始關注甲減與房顫的關系。Jensen等[16]研究表明，甲減所致的較低靜息心率可以防止房顫的發(fā)生。近來向玉萍等[17]關于甲減與房顫發(fā)生風險的Meta分析結果表明，甲減不會增加房顫的發(fā)生風險。但有研究[18,19]認為甲狀腺功能亢進和甲減都是房顫的重要危險因素。Mourtzinis等[20]研究在其招募的713 569例房顫患者中，甲減和甲狀腺功能亢進的患病率分別為5.9%和2.3%。Zhang等[18]研究證明甲減可導致大鼠房顫誘發(fā)率升高和持續(xù)時間延長，甲減大鼠表現(xiàn)出更廣泛的左心房間質纖維化。且考慮到向玉萍等研究納入的文獻數(shù)量（5篇）及文章來源（均為國外）影響結果的準確性及存在一定的語言偏倚，在當前諸多研究對甲減和房顫的關系尚存爭議且甲亢與房顫確切相關的背景下，盡可能多的檢索國內外公開發(fā)表的研究，再次對甲減與房顫的相關性進行系統(tǒng)評價，以期為臨床預防與治療房顫提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 納入標準①研究對象：≥18歲人群，不限性別和種族。②研究類型：隊列研究、病例對照研究和橫斷面研究。③研究主題為甲減與房顫的相關性，暴露因素為甲減，根據(jù)甲狀腺激素水平判定，結局指標為房顫的發(fā)生率，根據(jù)心電圖或動態(tài)心電圖診斷。④文獻中報告了優(yōu)勢比（OR）、相對危險度（RR）及其95%可信區(qū)間（CI）或者從其文中提供的數(shù)據(jù)可以計算得到。

1.2 排除標準①不符合納入標準的研究。②重復發(fā)表的文獻。③無法獲取全文得到完整數(shù)據(jù)。④非中英文文獻。

1.3 檢索策略計算機檢索國內外8個數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang）、維普期刊（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Springer。檢索有關甲減與房顫相關性的隊列研究、病例對照研究和橫斷面研究。此外，查看納入研究的參考文獻，以便獲取更多的信息。檢索時限均為建庫至2020年10月。采用主題詞結合自由詞的檢索方式，中文檢索詞：甲狀腺功能減退、甲狀腺功能低下、心房顫動、房顫、心律失常；英文檢索詞：“Hypothyroidism”、“Hypothyroidisms”、“Primary Hypothyroidism”、“Primary Hypothyroidisms”、“Atrial Fibrillation”、“Atrial Fibrillations”、“Fibrillation Atrial”、“Auricular Fibrillation”等。以PubMed為例，檢索策略見圖1。

圖1 檢索策略

1.4 文獻篩選與資料提取由2名研究者獨立根據(jù)納排標準篩選文獻、提取資料并交叉核對結果，若有爭議則與第三方討論解決，若有不完整但比較重要的數(shù)據(jù)，通過郵件或者電話向原作者尋求完整數(shù)據(jù)，以便對納入文獻做出客觀評價。資料提取內容包括：①一般資料，第一作者姓名、發(fā)表年份、研究類型等；②研究對象的基本特征，暴露因素、年齡分布、性別比例、結局指標等。

1.5 文獻質量評價隊列研究、病例對照研究采用NOS量表進行評價，共包括3個類別，8個條目，≥6分為高質量研究[21]。橫斷面研究采用斷面研究工具進行評價，包括“是”、“否”、“不清楚”3個判斷，7條指標，7個給分點，每項研究最多7分，Combie評分＜4、4～5.5和6～7分別表示低、中和高質量[22]。

1.6 統(tǒng)計分析采用RevMan5.3軟件進行統(tǒng)計分析。將RR等效于OR，以優(yōu)勢比OR、95%CI表示效應量。若研究間統(tǒng)計學異質性較?。≒≥0.1，I2≤50%）則采用固定效應模型，異質性大（P＜0.1，I2＞50%）則采用隨機效應模型[23]。異質性大者應進一步分析異質性來源，采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或進行描述性分析[24]。若敏感性分析的結果顯示差異顯著，則認為 Meta 分析結果穩(wěn)定性較差，可信度較低；反之，則穩(wěn)定性較好，可信度較高[25]。當納入研究數(shù)量≥10篇時，用倒漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選納入流程及結果初步檢索到1764篇文獻，經(jīng)逐層篩選后共納入11篇[26-36]符合標準的研究，其中英文文獻9篇[26-29,31,33-36]，中文文獻2篇[30,32]。10篇為隊列研究[26-35]，1篇[36]為橫斷面研究。篩選流程及結果見圖2。

圖2 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本信息和質量評價結果共納入11篇研究，最大樣本量576 218例，最小樣本量258例，暴露組15 321例，對照組573 847例，房顫累計發(fā)生18 959例。10項隊列研究NOS平均得分8.3分，1項橫斷面研究Combie得分6分，總體納入研究質量較高，表1～3。

表1 納入研究基本信息

表2 隊列研究量表評分

表3 橫斷面研究量表評分

2.3 Meta分析結果

2.3.1 甲減與房顫相關性首先對納入研究進行異質性檢驗（P＜0.00001，I2=81%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果表明，甲減增加房顫的發(fā)生風險（OR=1.50，95%CI：1.12～2.00，P=0.006）。本研究異質性較高，對其進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)當剔除一項研究[34]質量較低的文獻后，研究間異質性降低，結果未發(fā)生改變，圖3。

圖3 甲狀腺功能減退與房顫相關性森林圖

2.3.2 亞組分析在11項研究中有6項研究[26,27,29,32,35,36]對暴露因素進行了分類，分別是臨床甲減、亞臨床甲減。采用隨機效應模型進行Meta分析（P=0.002，I2=69%）。結果表明，亞臨床甲減增加房顫的發(fā)生風險（OR=1.63，95%CI：1.10～2.41，P=0.01），而臨床甲減與房顫的發(fā)生無關（OR=2.68，95%CI：0.19～37.57，P=0.47），圖4。對其進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)當排除一項研究[27]時，亞臨床甲減組研究間異質性顯著降低，結果未發(fā)生改變，提示結果穩(wěn)定，而臨床甲減組結果發(fā)生方向性改變，結果顯示，臨床甲減顯著增加房顫的發(fā)生風險（OR=13.38，95%CI：1.38～129.70，P=0.03），圖5。

圖4 不同暴露因素與房顫相關性的森林圖

圖5 不同暴露因素與房顫相關性的敏感性分析森林圖

納入研究中有7項[26,29,31-35]研究為心臟術后患者，2項[27,28]研究為社區(qū)人群，2項[30,36]研究分別為穩(wěn)定性心絞痛、肥厚型心肌病患者。采用隨機效應模型進行Meta分析（P＜0.00001，I2=81%），結果顯示，甲減增加社區(qū)人群（OR=1.12，95%CI：1.02～1.23，P=0.02）、穩(wěn)定性心絞痛患者（OR=3.57，95%CI：1.52，8.36，P=0.003）、肥厚型心肌病（OR=2.62，95%CI：1.46～4.71，P=0.001）患者的房顫發(fā)生風險，而與心臟術后患者房顫的發(fā)生無關（OR=1.45，95%CI：0.87～2.40，P=0.16），圖6。對心臟術后患者組進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)當排除一項[34]質量較低的文獻后，研究間異質性顯著降低，結果發(fā)生方向性轉變，結果顯示甲減增加心臟術后患者房顫的發(fā)生風險（OR=1.74，95%CI：1.29～2.35，P=0.0003），圖7。

圖6 研究對象的森林圖

圖7 心臟術后人群敏感性分析的森林圖

2.4 發(fā)表偏倚將納入研究的11篇文獻進行發(fā)表偏倚分析，由圖8可知漏斗圖兩側較對稱，提示納入研究的偏倚風險較小。

圖8 發(fā)表偏倚森林圖

3 討論

本研究共納入11篇文獻，其中10篇隊列研究，1篇橫斷面研究，總樣本量589 168例，房顫累計發(fā)生18 959例。暴露因素根據(jù)甲狀腺激素水平判定，結局指標房顫的發(fā)生率根據(jù)心電圖或動態(tài)心電圖診斷。大部分納入研究對常見混雜因素如性別、年齡、體質指數(shù)（BMI）、高血壓進行了校正。納入研究NOS、Combie評分總體較高。本研究結論具有較高的可靠性和穩(wěn)定性。

甲減是由于甲狀腺激素合成和分泌減少或外周組織作用減弱而引起的全身代謝減低綜合征，甲減根據(jù)程度分為臨床甲減及亞臨床甲減[37]。女性甲減患病率高于男性，年齡越大, 甲減患病率越高[38-40]。甲減與心血管危險因素的增加以及亞臨床和顯性心血管疾病有關[41]，所有這些都易導致房顫的發(fā)生。本研究主要結果：與甲狀腺功能正常組相比，甲減增加房顫的發(fā)生風險。雖然甲減和房顫的確切機制很難解釋，但有報道稱，甲減可引起心肌細胞離子電流的改變和L型鈣電流的減少及肌漿網(wǎng)鈣腺苷三磷酸酶活性的減少，這是在致心律失常離子重塑中觀察到的現(xiàn)象[42,43]。Biondi等[44]研究認為甲減可能通過增加心房間質纖維化而導致房顫。Liu等[45]研究認為甲減可以上調神經(jīng)生長因子的蛋白表達并刺激心房交感神經(jīng)重構，從而導致房顫的發(fā)生。亞組分析顯示，亞臨床甲減增加房顫的發(fā)生風險，臨床甲減與房顫的發(fā)生無關，原因可能是臨床甲減患者經(jīng)常能夠得到及時有效的治療，而亞臨床甲減往往不被重視[46]，臨床甲減患者接受左旋甲狀腺素治療，左旋甲狀腺素可在一定程度上逆轉心血管風險因素，例如擬甲狀腺藥物可降低致動脈粥樣硬化的脂蛋白水平[47]。不同暴露因素與房顫關系的敏感性分析顯示，臨床甲減組與房顫的關系發(fā)生方向性改變，臨床甲減顯著增加房顫的發(fā)生風險，提示臨床甲減與房顫的關系存在爭議，我們分析原因，可能與Selmer等[27]研究未及時排除服用影響甲狀腺功能藥物的臨床甲減人群。研究對象亞組分析中，甲減均能增加社區(qū)人群、穩(wěn)定性心絞痛、肥厚型心肌病患者的房顫發(fā)生風險，而與心臟術后患者無關，與向玉萍等[17]研究結論不同，其認為甲減與社區(qū)人群房顫的發(fā)生無關，我們閱讀全文后發(fā)現(xiàn)，原因為其未將Selmer等[27]研究中亞臨床甲減組納入分析，正如我們上面所述，臨床甲減患者常能得到及時有效的治療從而影響其與房顫的關系。心臟術后組敏感性分析顯示，甲減與心臟術后人群房顫的關系發(fā)生方向性改變，提示亞組分析結果不穩(wěn)定，甲減與房顫的關系在心臟術后人群中存在爭議，我們分析原因，可能與Komatsu等[34]研究未控制混雜因素有關。

研究的局限性：①納入的10篇隊列研究大部分為回顧性分析，資料記錄的完整性和真實性欠準確，影響結果的可靠性，偏倚風險較大。②本研究中只有Selmer、Kim等[27,28]兩項研究的樣本量較大，其余文獻樣本量均較少，不能很好的論證人群中甲減與房顫的相關性。③僅有Selmer、Liu等[26,36]兩項研究根據(jù)甲狀腺激素水平，將暴露因素分為臨床甲減、亞臨床甲減。此外，所有研究均沒有對結局指標房顫進行分類，建議今后研究能夠對甲減和房顫的類型進行分層分析，以探究不同甲減與不同房顫的關系。④納入研究僅對部分混雜因素進行了控制，而房顫的發(fā)生與多種危險因素相關，建議今后研究盡可能多納入房顫的相關危險因素，并對房顫的危險因素和保護因素進行分層分析[17]。

本研究發(fā)現(xiàn)甲減與房顫存在相關性，甲減能夠增加房顫的發(fā)生風險，是房顫的危險因素，但受納入研究數(shù)量、質量的影響，未來需要更多高質量的研究予以驗證。