滕新嶺 常旭婷 張 捷 李尚茹 武 元 謝 涵 包新華 張月華 姜玉武 吳 曄

視神經(jīng)脊髓炎(NMO)既往被認為是多發(fā)性硬化的變異型，2007年視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)的概念被提出[1]。NMOSD屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎癥性脫髓鞘疾病，主要累及視神經(jīng)和脊髓，也可累及延髓最后區(qū)、導水管周圍、下丘腦、皮質(zhì)下和腦室周圍白質(zhì)、胼胝體及深部灰質(zhì)。水通道蛋白4(AQP4)是星形膠質(zhì)細胞表達的特異性抗原，其在NMOSD患者血清中被發(fā)現(xiàn)，且被認為是與NMOSD發(fā)病密切相關的特異性生物標記物。2015年國際NMO診斷小組(IPND)制定了新的NMOSD診斷標準，根據(jù)血清學分為AQP4-IgG陽性和AQP4-IgG陰性/未知2類[2]。近5年來，隨著血清抗髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白IgG(MOG-IgG)檢測的可及性及其相關疾病的認識，在AQP4-IgG陰性/未知的一部分NMOSD患者中發(fā)現(xiàn)血清MOG-IgG陽性。因此可以將NMOSD分為AQP4-IgG陽性、MOG-IgG陽性和血清學陰性(2種抗體均陰性)3類。目前對于不同血清型NMOSD患兒的臨床表型差異尚不明確。本研究通過臨床隨訪比較不同血清型NMOSD患兒的臨床表型差異，以利于臨床識別。

1 方法

1.1 研究設計 動態(tài)雙向隊列研究。2012年1月至2021年3月在北京大學第一醫(yī)院(我院)兒科診斷為NMOSD患兒即進入隊列，回顧性采集既往的臨床資料，隨訪觀察病例臨床特征，隊列終點為起病至末次隨訪時間≥6個月。

1.2 倫理及知情同意 本研究經(jīng)我院生物醫(yī)學研究倫理委員會批準，批準文號：(2018)科研第(98)號?；純杭议L均簽署書面知情同意書。

1.3 診斷標準 中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘疾病患兒中同時符合以下標準：①起病年齡<18歲。②符合IPND提出的NMOSD診斷標準[2][包括6個核心臨床特征：視神經(jīng)炎(ON)、急性脊髓炎、延髓最后區(qū)綜合征、腦干綜合征、間腦綜合征和大腦綜合征]。若AQP4-IgG陽性，則需≥1項核心臨床特征，排除其他疾病即可診斷；若AQP4-IgG和MOG-IgG雙陰性，需≥2項核心臨床特征，其中的1項為視神經(jīng)炎、或急性脊髓炎、或延髓最后區(qū)綜合征，且符合MR附加條件[2]，排除其他疾病才能診斷。

1.4 納入標準 ①2012年1月至2021年3月我院兒科診斷為NMOSD的患兒；②起病至末次隨訪時間≥6個月。

1.5 數(shù)據(jù)收集及隨訪 建立隊列臨床觀察量表。(1)回顧性采集信息，首次在我院診斷NMOSD的患兒收集發(fā)病以來的臨床癥狀和體征，在他院已經(jīng)診斷的NMOSD患兒收集既往的診療經(jīng)過。(2)臨床隨訪方式及信息收集，①無復發(fā)病例：要求每半年來院或接受我院電話隨訪1次，根據(jù)癥狀體征進行必要的檢查和調(diào)整治療方案，②復發(fā)病例：要求即來院復診，根據(jù)癥狀體征進行必要的檢查。收集隨訪期間的臨床癥狀、體征、影像學和實驗室檢查資料。

1.5.1 基線情況 起病年齡，性別，起病至末次隨訪病程，總發(fā)作(新出現(xiàn)的持續(xù)時間>24 h的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，除外其他原因引起的臨床或影像學改變)次數(shù)。

1.5.3 擴展殘疾狀態(tài)量表(EDSS)評分 每次來我院隨訪行EDSS評分。①功能系統(tǒng)評分(FS)：視覺功能 (0～6分)、腦干功能(0～5分)、錐體功能 (0～6分)、小腦功能(0～5分)、感覺功能(0～6分)、直腸和膀胱功能(0～6分)、大腦功能(0～6分)，②行走功能(0～12分)，③總分(0～10分)。0分為神經(jīng)檢查正常；1分為沒有殘疾，只有1個FS輕度異常體征；9分為臥床不起，可以交流，吃飯；10分為死亡。以最后一次隨訪EDSS評分納入本文分析。

1.5.4 頭顱MR分類 在我院和他院的每次發(fā)作急性期的頭顱MR，新病灶累及的部位包括10類：皮層、皮層下白質(zhì)、腦室旁白質(zhì)、胼胝體、內(nèi)囊、丘腦、基底節(jié)、腦干、導水管/四腦室周圍、小腦。

1.5.5 脊髓MR新病灶部位分段 在我院和他院的脊髓MR檢查，分為頸段、胸段和腰骶段3類，評估病灶是否為長節(jié)段脊髓炎(LETM)，即病灶≥3個連續(xù)椎體節(jié)段[4]。

1.5.6 實驗室檢查 包括在我院和他院的實驗室檢查結(jié)果，記錄每次血清MOG-IgG、AQP4-IgG檢測時間和滴度；急性期腦脊液常規(guī)和生化；血清及腦脊液抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)抗體、甲狀腺抗體和腦脊液特異性寡克隆區(qū)帶等。

1.6 分組 根據(jù)患兒的血清型，將患兒分為AQP4-IgG陽性組、MOG-IgG陽性組和血清學陰性組。診斷不明確的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘患兒同時檢測AQP4-IgG、MOG-IgG 2種抗體，當1種抗體陽性時，復發(fā)時再次檢測這一種抗體；當2種抗體均陰性，每次復發(fā)時2種抗體均檢測。起病至末次隨訪抗體檢測均陰性的患兒為血清學陰性組，病程中只要有1種抗體陽性就歸為檢測陽性組。既往文獻報道未見2種抗體同時陽性的情況。

1.7 統(tǒng)計學分析 使用SPSS 26.0進行數(shù)據(jù)錄入和統(tǒng)計學分析。起病年齡、末次隨訪年齡、病程等計量資料用中位數(shù)(最小值，最大值)表示。比較不同血清型NMOSD隨訪時間、發(fā)作次數(shù)、末次隨訪EDSS評分有無差異時使用Kruskal-WallH檢驗，比較不同血清型NMOSD臨床表型、影像學受累部位有無差異時使用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 符合本文納入標準的NMOSD患兒46例，男17例，女29例，男女比例為1∶1.7，起病年齡為6.4(0.9，14.4)歲，起病至末次隨訪中位病程為4.5(0.6，13.0)年。表1顯示，MOG-IgG陽性組21例，AQP4-IgG陽性組12例，血清學陰性組13例，3組起病年齡、起病至末次隨訪中位病程和發(fā)作次數(shù)差異均無統(tǒng)計學意義，3組性別構(gòu)成比差異有統(tǒng)計學意義，AQP4-IgG陽性組以女孩多見。

2.2 首次發(fā)作臨床表型 表1顯示，3組ON、TM、延髓最后區(qū)癥狀、間腦癥狀、腦炎和其他癥狀差異均無統(tǒng)計學意義，大腦綜合征和腦干癥狀差異均有統(tǒng)計學意義。大腦綜合征在MOG-IgG陽性組(42.9%)和血清學陰性組(43.8%)常見，腦干癥狀在AQP4-IgG陽性組(33.3%)和血清學陰性組(23.1%)常見。

2.3 病程中所有發(fā)作的臨床表型 表1顯示，3組ON、間腦癥狀、腦炎和其他癥狀差異均無統(tǒng)計學意義，TM、大腦綜合征、腦干癥狀和延髓最后區(qū)癥狀差異均有統(tǒng)計學意義。TM在AQP4-IgG陽性組占比最高(43.9%)，大腦綜合征在MOG-IgG陽性組(36.2%)和血清學陰性組(34.4%)常見，腦干癥狀在AQP4-IgG陽性組(17. 1%)和血清學陰性組(18.0%)占比較高，延髓最后區(qū)癥狀在AQP4-IgG陽性組(12.2%)常見。

2.4 頭顱MR受累部位 表1顯示，3組皮層、內(nèi)囊、導水管/四腦室周圍和小腦受累差異均無統(tǒng)計學意義，皮層下白質(zhì)、腦室旁白質(zhì)、胼胝體、丘腦、基底節(jié)和腦干受累差異均有統(tǒng)計學意義，皮層下白質(zhì)受累在MOG-IgG陽性組和血清學陰性組占比較高，腦室旁白質(zhì)受累在AQP4-IgG陽性組和血清學陰性組占比較高，胼胝體受累在AQP4-IgG陽性組中常見，丘腦受累在AQP4-IgG陽性組、MOG-IgG陽性組占比較大，基底節(jié)受累在MOG-IgG陽性組占比較大，腦干受累在AQP4-IgG陽性組占比較大。不同血清型NMOSD患兒頭顱MR特點見圖1。

表1 不同血清型NMOSD臨床表型、影像學和實驗室檢查的比較[n(%)]

2.5 脊髓MR受累部位 表1顯示，3組頸髓和腰髓差異均無統(tǒng)計學意義，胸髓和長節(jié)段脊髓炎差異均有統(tǒng)計學意義，在3組中普遍受累，以AQP4-IgG陽性組更常見(94.1%和100%)。不同血清型NMOSD患兒脊髓MR特點見圖1。

2.6 腦脊液檢查情況 表1顯示，共收集94例次急性期腦脊液， MOG-IgG陽性、AQP4-IgG陽性、血清學陰性患兒急性期腦脊液檢查分別為16例次、15例次、63例次，46例次有核細胞數(shù)(個/mm3)<5 、～50、>50分別占36.2%、39.4%和24.5%，均以單個核細胞為主，蛋白中位數(shù)為0.36(0～3.6)g·L-1。3組腦脊液有核細胞數(shù)和蛋白差異均無統(tǒng)計學意義。

2.7 其他自身免疫性抗體檢測情況 表1顯示，共收集46例次自身免疫性抗體檢測結(jié)果， 寡克隆區(qū)帶陽性占15.2%、抗NMDAR抗體陽性占10.9%，甲狀腺抗體陽性占6.5%。3組患兒不同自身免疫性抗體陽性比例差異均無統(tǒng)計學意義。

2.8 末次隨訪EDSS評分 46例均得到了末次隨訪EDSS評分，中位數(shù)為1.5(0～4.5)分，3組末次隨訪EDSS評分差異無統(tǒng)計學意義。11例MOG-IgG陽性患兒遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，視覺能區(qū)8例，腦干能區(qū)2例，錐體能區(qū)、大腦能區(qū)和小腦能區(qū)各1例；9例AQP4-IgG陽性患兒遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，視覺能區(qū)9例，錐體能區(qū)4例，直腸膀胱能區(qū)2例，感覺能區(qū)和大腦能區(qū)各1例；8例血清學陰性患兒遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，視覺能區(qū)5例，錐體能區(qū)3例，大腦能區(qū)和直腸膀胱能區(qū)各1例。

圖1 不同血清型NMOSD患兒影像學特點

3 討論

NMOSD的診斷主要根據(jù)核心癥狀并結(jié)合影像學，是一種臨床-影像綜合征。本研究共納入46例NMOSD患兒，其中MOG-IgG陽性占45.6%， AQP4-IgG陽性占26.1%，2種抗體均陰性占28.3%。既往1項26例兒童NMOSD回顧性研究中，AQP4-IgG陽性為30%，MOG-IgG陽性為57%，血清學陰性為11%[5]，與本研究相似。Alves等[6]回顧了多項成人NMOSD研究，AQP4-IgG陽性為70%～87%，MOG-IgG陽性為4%～11%，血清學陰性為14%～22%；AQP4-IgG陽性NMOSD男女比例為1∶10，MOG-IgG陽性及血清型陰性男女比例為1∶1。說明NMOSD患者中,兒童以MOG-IgG陽性多見，而成人以AQP4-IgG陽性更多見。與成人的隊列研究類似，本研究中也證實AQP4-IgG陽性NMOSD以女孩居多，而血清學陰性和MOG-IgG陽性NMOSD無明顯性別差異。

在首發(fā)表型和所有發(fā)作的臨床表型中，ON常見于3種血清型NMOSD，TM在AQP4-IgG陽性組占比最高，既往文獻報道MOG-IgG陽性NMOSD易累及視神經(jīng)前段(視乳頭和球后視神經(jīng))和脊髓下段(腰段和圓錐)，更易同時出現(xiàn)視神經(jīng)和脊髓受累[7,8]。本研究發(fā)現(xiàn)，大腦綜合征常見于MOG-IgG陽性和血清學陰性患兒，表現(xiàn)為意識水平下降，認知、語言功能減退，頭痛等，幕上病變?yōu)橹?，多呈ADEM樣；延髓最后區(qū)癥狀見于12%的AQP4-IgG陽性兒童的臨床發(fā)作，較少見于其他2種血清型兒童。既往兒童NMOSD研究中，大腦綜合征癥狀見于67%的 MOG-IgG陽性病例，而僅見于16%～32%的 AQP4-IgG陽性患兒，延髓最后區(qū)癥狀在AQP4-IgG陽性NMOSD更具特異性，AQP4-IgG陽性患兒較MOG-IgG陽性患兒更容易出現(xiàn)孤立的腦干癥狀[9,10]。

在影像學特點中，本研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)下白質(zhì)受累在MOG-IgG陽性和血清學陰性患兒更常見，基底節(jié)受累在MOG-IgG陽性患兒更多見，腦干受累常見于AQP4-IgG陽性患兒。既往研究中AQP4-IgG陽性NMOSD的MR特征包括長節(jié)段脊髓炎(LETM)、下丘腦和腦室周圍腦干病變，以及延髓背側(cè)/最后區(qū)病變[1]。兒童髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白抗體相關疾病(MOGAD)的MR特征50%以上為皮層下白質(zhì)受累，病灶較大，邊界不清晰，丘腦和基底節(jié)受累多見[11,5]。既往報道小腦病變多見于MOG-IgG陽性患兒[5]，本研究中小腦病變也多見于MOG-IgG陽性。頸段脊髓在3種血清型患兒均最常見，LETM在AQP4-IgG患兒中最常見。1項115例成人MOG-IgG陽性(40%，46/115)及AQP4-IgG陽性(60%，69/115)TM隊列研究中，AQP4-IgG陽性TM表現(xiàn)為LETM較MOG-IgG陽性(86%vs52%)患者更多見，在隨訪中，脊髓縱向廣泛的病變呈現(xiàn)出斑片狀的外觀或縱向廣泛的脊髓萎縮[12]。本研究也表明，AQP4-IgG陽性以LETM更多見。約50%的MOG-IgG陽性患兒可有脊髓病變，大部分位于頸胸髓[11]，MOG-IgG陽性患兒脊髓圓錐受累比AQP4-IgG陽性患兒(39%vs12%)更為常見[12]。

AQP4-IgG陽性患兒和MOG-IgG陽性患兒之所以存在上述表型差異，與MOG和

AQP4抗原的分布不同有關。MOG分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘表面，而AQP4主要分布在軟腦膜、腦室周圍、導水管周圍、視神經(jīng)以及脊髓中央灰質(zhì)區(qū)，集中表達在血腦屏障周圍，呈線性排列在星形膠質(zhì)細胞足突上。研究發(fā)現(xiàn)，AQP4-IgG相關ON比MOG-IgG相關ON視力下降更顯著，可能與AQP4在視網(wǎng)膜中高表達，而MOG在視網(wǎng)膜中不表達有關[13-16]。

本研究不足與局限性：①動態(tài)雙向隊列研究，回顧性部分信息可能存在回憶偏倚；②隨訪時點為起病后6個月，病程中所有發(fā)作的臨床表型不一定能展現(xiàn)完全；③作為臨床隨訪，要求6個月隨訪1次，難以保證復發(fā)或不復發(fā)病例的規(guī)律隨訪。