王 嘉 丁娟娟 欒江威 戚 暢 祝高紅 江倩倩 劉黎黎 王筱雯

流行病學(xué)研究顯示，在我國(guó)IgA腎病約占原發(fā)性腎小球腎炎的45%[1]。以往認(rèn)為，兒童時(shí)期起病的IgA腎病預(yù)后良好[2]，但近期研究的隨訪數(shù)據(jù)顯示，兒童IgA腎病中有10%～15%進(jìn)展至終末期腎臟病(ESRD)[3-5]。腎活檢仍是目前診斷IgA腎病的金標(biāo)準(zhǔn)，但創(chuàng)傷性較大，出血率高達(dá)24.2%，嚴(yán)重出血者需行手術(shù)止血甚至腎切除術(shù)[6]。目前，對(duì)于單純鏡下血尿患兒是否應(yīng)行腎活檢，尚有爭(zhēng)議。因此，尋找可以輔助診斷IgA腎病的血清標(biāo)志物有重要意義。

有研究顯示，IgA腎病患兒中血清IgA升高者占16%～50%[7，8，9]。雖然IgA腎病患者腎小球系膜區(qū)C3活化的證據(jù)明顯，但血清補(bǔ)體C3水平通常正?；騼H輕微升高[9，10]。 2000年起即開始報(bào)道血清IgA/C3比值對(duì)IgA腎病患者的診斷價(jià)值[11]，但目前仍鮮有針對(duì)兒童IgA腎病群體的相關(guān)研究。本研究分析血清IgA和IgA/C3比值對(duì)兒童IgA腎病的診斷價(jià)值及其與病理分級(jí)的關(guān)系，以期尋找可輔助診斷IgA腎病的血清標(biāo)志物。

1 方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 診斷準(zhǔn)確性研究。以腎活檢病理為金標(biāo)準(zhǔn)分為原發(fā)性IgA腎病(真陽性)和非IgA腎病的原發(fā)性腎小球腎炎病(真陰性)，以IgA和IgA/C3比值為待測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，建立預(yù)測(cè)兒童原發(fā)性IgA腎病的診斷模型。

1.2 倫理學(xué) 本研究獲得華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院(我院)倫理委員會(huì)審批(倫理審查編號(hào)：2020R027-E01)

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 2012年4月至2019年8月在我院行腎活檢，經(jīng)光鏡與免疫熒光病理檢查確診為原發(fā)性IgA腎病和非IgA腎病的原發(fā)性腎小球腎炎(微小病變性腎小球腎炎、系膜增生性腎小球腎炎、局灶節(jié)段硬化性腎小球腎炎、腎小球輕微病變、增生硬化性腎小球腎炎)的患兒。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除伴以下疾病或情況者，①過敏性紫癜性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒁腋尾《靖腥?、腫瘤、血液病、肝硬化等繼發(fā)性腎小球腎炎；②應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及(或)免疫抑制劑>3個(gè)月；③腎活檢光鏡下腎小球數(shù)目<10個(gè)。

1.5 資料截取 ①年齡、性別；②血清IgG、IgA、IgM、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、IgA/C3比值(均采用免疫速率散射比濁法檢測(cè))；③血ALB、Cr、TC、Hb、ESR、24 h尿蛋白定量、3 h尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿β2-微球蛋白；④腎活檢病理檢查報(bào)告(病理分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)采用Lee分級(jí)和2016版牛津分級(jí)[12])。各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)截取腎穿刺活檢前的檢驗(yàn)值。

1.6 亞組 因血清IgA正常參考值范圍與年齡相關(guān)[13]，分為1～4歲、～7歲、～11歲和～18歲亞組；以入院時(shí)24 h尿蛋白定量水平(mg·kg-1·d-1)分為<50 和 ≥50 亞組。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用GraphPad Prism 6軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。非正態(tài)分布計(jì)量資料數(shù)據(jù)，以P50(P25，P75)表示，組間比較采用Mann Whitney test檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n(%)表示，多組數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗(yàn)。采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行ROC分析及作圖。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 研究期間共1 010例患兒在我院行腎活檢，其中原發(fā)性IgA腎病150例，非IgA腎病的原發(fā)性腎小球腎炎(簡(jiǎn)稱非IgA腎病)474例(微小病變性腎小球腎炎82例，系膜增生性腎小球腎炎226例，局灶節(jié)段硬化性腎小球腎炎25例，腎小球輕微病變139例，增生硬化性腎小球腎炎2例)。

2.2 原發(fā)性IgA腎病和非IgA腎病患兒血清免疫球蛋白等指標(biāo)比較 表1顯示，原發(fā)性IgA腎病患兒血清IgA和IgA/C3 比值均高于非IgA腎病組，且在各年齡亞組血清IgA升高的占比均高于非IgA腎病組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 IgA和IgA/C3 比值診斷原發(fā)性IgA腎病的診斷效能 表2顯示，以原發(fā)性IgA腎病為真陽性病例，以非IgA腎病為真陰性病例，血清IgA和IgA/C3比值的AUC 分別為0.824和0.851，敏感度分別為80.0%和74.3%，特異度分別為73.1%和82.7%；IgA和IgA/C3均以1～4歲的AUC最大。

IgA和IgA/C3 比值的診斷截?cái)嘀稻S年齡增加而升高，ROC曲線AUC為0.717～0.929，敏感度為64.7%～100%，特異度為57.1%～88.5%。血清IgA和IgA/C3比值在24 h 尿蛋白水平<50 mg·kg-1·d-1亞組的敏感度分別為90.3%和93.5%，在不同年齡亞組中的敏感度為86.8%～100%。在不同尿蛋白水平亞組，IgA和IgA/C3比值的診斷截?cái)嘀狄嚯S年齡增加而升高。

表1 原發(fā)性IgA腎病組和非IgA腎病組血清免疫球蛋白、補(bǔ)體等指標(biāo)比較

表2 IgA和IgA/C3 比值診斷原發(fā)性IgA腎病和非IgA腎病的效能

2.4 IgA腎病患兒臨床資料與腎臟病理分級(jí)的相關(guān)性分析 表3顯示，2016版牛津分級(jí)積分<4分和≥4分患兒的性別、年齡、血清IgA、C3和IgA/C3比值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但積分≥4分的患兒尿蛋白定量、尿RBC計(jì)數(shù)、尿β2微球蛋白、血TC、血TG較高，血ALB和血清IgG較低，兩組血清IgA、C3和IgA/C3比值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；LEE氏分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)和Ⅲ～Ⅴ級(jí)患兒的性別、年齡、血清IgA、C3和IgA/C3比值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Ⅲ～Ⅴ級(jí)患兒的尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿β2微球蛋白、血肌酐值較高，血白蛋白和血清IgG較低。

3 討論

IgA和補(bǔ)體C3在IgA腎病的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用[11-16]。由于IgA1或IgA1-IgG免疫復(fù)合物在腎小球沉積、血清補(bǔ)體C3的消耗，可能導(dǎo)致較高的IgA/C3比值， Gong等[17]研究顯示，IgA/C3比值是IgA腎病診斷的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)，尤其是在蛋白尿≤1 g·d-1的患者中。

本研究顯示，原發(fā)性IgA腎病患兒的血清IgA和IgA/C3比值均顯著高于非IgA腎病的原發(fā)性腎小球腎炎患兒，提示血清IgA/C3比值與血清IgA升高均可作為輔助診斷指標(biāo)。鐘旭輝等[13]于2018年發(fā)表的中國(guó)兒童常用臨床檢驗(yàn)指標(biāo)的正常參考值區(qū)間研究提示，血清IgA隨著年齡的增長(zhǎng)，其參考值上限也增高，相反，血清補(bǔ)體C3的水平無明顯改變。故本研究按不同年齡分段(1～4歲、～7歲、～11歲和～18歲)進(jìn)行分析，在各年齡段，原發(fā)性IgA腎病患兒中血清IgA水平升高的比例均高于非IgA腎病患兒。

表3 IgA腎病患兒不同腎臟病理分級(jí)的臨床資料比較[P50(P25,P75)]

進(jìn)一步分析IgA和IgA/C3 比值用于區(qū)分原發(fā)性IgA腎病和非IgA腎病的原發(fā)性腎小球腎炎的診斷效能，結(jié)果顯示， IgA/C3比值ROC的AUC(0.851)高于IgA(0.824)；以1～4歲的AUC最大，達(dá)0.929，且敏感度和特異度均較高(100%和80.8%)。分析原因可能因?yàn)樵撃挲g段為低齡幼兒，其血清IgA的正常參考值區(qū)間最低有關(guān)， 導(dǎo)致該年齡段IgA腎病患兒的血清IgA與IgA/C3比值升高較其他年齡段兒童更顯著；此外，也可能與本文中1～4歲IgA腎病患兒的數(shù)量最少有關(guān)。血清IgA和IgA/C3比值在非腎病蛋白尿水平患兒中有更高的篩查出原發(fā)性IgA腎病的能力，而且在不同年齡段均有較好的呈現(xiàn)。實(shí)際臨床工作中，對(duì)于單純性血尿和(或)合并少量蛋白尿的患兒，腎穿刺活檢的實(shí)施情況在不同的兒童腎臟醫(yī)療中心是有區(qū)別的，血清IgA及IgA/C3比值有望作為較好的輔助診斷指標(biāo)。

血清IgA/C3比值用于診斷IgA腎病以及預(yù)測(cè)預(yù)后時(shí)的診斷截點(diǎn)，不同地區(qū)、不同種族無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本研究顯示，IgA和IgA/C3比值用于鑒別診斷原發(fā)性IgA腎病患兒與非IgA腎病的其他原發(fā)性腎小球腎炎患兒時(shí)，診斷截?cái)嘀稻S著年齡的增加而升高。該結(jié)果符合本研究的臨床預(yù)期，也提示對(duì)于不同年齡階段的原發(fā)性腎小球腎炎患兒，應(yīng)用血清IgA和IgA/C3比值輔助診斷IgA腎病時(shí)需考慮年齡這一變量，并使用不同截?cái)嘀怠?/p>

Mizerska-Wasiak 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，血清IgA/C3比值可以區(qū)分嚴(yán)重和輕度IgA組織學(xué)病變，可能有助于預(yù)測(cè)腎臟活檢中的MEST評(píng)分(牛津分類中M+E+S+T的總和)，其中血清IgA/C3比值>2.26與MEST評(píng)分>3相關(guān)。但也有研究顯示，血清 IgA、IgA/C3比值與病理分級(jí)無相關(guān)性[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，蛋白尿、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿β2微球蛋白、血膽固醇、血白蛋白、血IgG與腎臟病理分級(jí)相關(guān)，牛津分型系統(tǒng)與LEE’s分級(jí)系統(tǒng)略有差異；牛津分級(jí)評(píng)分≥4及LEES’3～5級(jí)的患兒有更低水平的血清IgG，可能與大量蛋白尿引起相應(yīng)的血清白蛋白及球蛋白降低有關(guān)；不同腎臟病理分級(jí)之間，血清IgA、補(bǔ)體C3以及IgA/C3比值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示僅通過血清IgA、補(bǔ)體C3及IgA/C3比值無法預(yù)測(cè)原發(fā)性IgA腎病病理分級(jí)。

本研究提示，血清IgA/C3比值和IgA升高對(duì)于尚無條件行腎活檢的醫(yī)院或者伴有嚴(yán)重腎功能不全無法行腎活檢的原發(fā)性IgA腎病有輔助診斷價(jià)值。本研究的局限性：①所有臨床數(shù)據(jù)收集至起病初期行腎穿刺活檢，未納入長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及(或)免疫抑制劑的患兒；②本研究中的150例原發(fā)性IgA腎病患兒目前均未出現(xiàn)GFR下降，少數(shù)患兒有持續(xù)蛋白尿，仍需進(jìn)一步隨訪研究。