丁 利 阮雯聰 余永林 車月蘋 王 慧 李海峰

1 病例資料

男，漢族，2月齡時(shí)因“四肢緊張2個(gè)月”至浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院(我院)門診就診。患兒系G2P2，母孕期體檢無異常，因“胎位不正”足月剖宮產(chǎn)，出生體重2 950 g，身長49 cm，1、5、10 min Apgar 評(píng)分均10分，出生史無特殊。父母非近親結(jié)婚，無煙酒嗜好，無放射性物質(zhì)、化學(xué)物質(zhì)等接觸史；家族中無遺傳病史及類似病例?；純壕驮\時(shí)間軸見圖1。

體格檢查：2月齡就診時(shí)體溫 36.5°C ，P 115 次/min，R 30 次/min，BP 89/44 mmHg，前囟未閉，不追光、追物，特殊面容：前額突出、拱形眉、眼距寬、低位耳，皮膚、鞏膜色澤正常，雙手、雙足皮下脂肪厚。心音有力，律齊，未聞及雜音。腹平軟，肝肋下捫及 1.5 cm，質(zhì)中等，脾肋下未捫及。四肢肌力4級(jí)，肌張力1級(jí)，雙膝腱反射正常，雙側(cè)巴氏征陽性。3歲時(shí)就診查體特殊體貌(圖2A～C)：前額突出、拱形眉、眼瞼下斜、鼻梁塌、眼距寬、下唇外翻、低位耳，雙手、雙足皮下脂肪厚。

基因檢測：經(jīng)患兒父母知情同意后，采集患兒及其父母外周靜脈血各5 mL，抽提基因組DNA(Qiagen)，采用 Agilent Sureselect方法捕獲全外顯子 DNA序列，Illumina HiSeq測序儀進(jìn)行高通量測序、WuXiNextCODE臨床分析軟件進(jìn)行生物學(xué)信息分析，對可疑致病變異進(jìn)行患兒及其父母的Sanger測序驗(yàn)證?；純篈SXL3基因(NM_030632.2)存在移碼變異 c.1550-1554delp.V517Dfs*23(Het)。Sanger測序驗(yàn)證及家系來源分析提示患兒父母均未攜帶該變異。

圖1 患兒就診時(shí)間軸

圖2 患兒體貌特征和影像學(xué)表現(xiàn)

根據(jù)ACMG 序列變異解讀標(biāo)準(zhǔn)與指南對該變異進(jìn)行分析[1]：①移碼變異，屬于功能缺失變異 (PVS1)；②新發(fā)變異，患兒父母未檢出該變異(PS2)；③該變異在千人數(shù)據(jù)庫中的等位基因頻率為0(PM2)；④患兒臨床癥狀與ASXL3基因變異所致的Bainbridge-Ropers綜合征(BRPS)表型高度相符(PP4)。綜上分析，判定ASXL3基因c.1550-1554del p.V517Dfs*23 變異為致病變異。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

3 討論

BRPS于2013年[2]首次被報(bào)道，是由Additional sex combs-like 3(ASXL3)基因功能缺失引起的綜合征。BRPS是一種常染色體顯性遺傳的復(fù)雜的發(fā)育障礙性疾病，表現(xiàn)為重度的精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育障礙、喂養(yǎng)困難、身材矮小，并常有較易識(shí)別的特殊面容，如長臉、前額突出、拱形眉、眼瞼下斜、斜視、鼻小柱突出、小鼻翼、鼻孔前傾、低位耳及高腭弓等[3]。ASXL3屬于ASXL基因家族的一員，編碼假定的多梳蛋白，在胚胎發(fā)育、細(xì)胞增殖及腫瘤形成等過程中有著重要作用[3,29]。ASXL3的表達(dá)于人腦白質(zhì)、腦島、扣帶回和杏仁核中[30]，還存在于脊髓、腎臟、骨髓和肝臟中[31]。ASXL3的致病突變主要發(fā)生在第11和12外顯子的近端，可能導(dǎo)致BRPS表型的蛋白功能喪失，從而引起相應(yīng)臨床表型。

BRPS 有時(shí)與Bohring-Opitz綜合征(BOS)難以鑒別。BOS是一種罕見的遺傳性疾病，其發(fā)生與ASXL1基因的胚系新生突變有關(guān)[2]。兩者存在臨床表型的部分重合，均可表現(xiàn)為重度精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、喂養(yǎng)困難、肌張力偏低及小頭畸形等。但兩者表型仍有區(qū)別，如BOS患兒有典型的雙臂姿勢、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、前額紅斑痣和眼球突出等表現(xiàn)[11]。有研究發(fā)現(xiàn)ASXL3在人體組織中的表達(dá)與ASXL1相似，但表達(dá)水平相對較低，這可能解釋了在BRPS和BOS中出現(xiàn)的一些表型特征的重疊。本文患兒有多種特征，與既往報(bào)道的BRPS病例中描述的特征相符合，如身材矮小、發(fā)育不良、進(jìn)食困難、特殊面容、全面性發(fā)育遲緩及便秘等。但亦有與既往報(bào)道不一致的表型，如既往報(bào)道BRPS患兒多手指細(xì)長、爪形手、平放時(shí)雙手橈側(cè)外翻，而本文患兒雙手及雙足皮下脂肪厚、粗短，說明BRPS的臨床表型仍需要不斷完善與積累。

Chinen等[20]報(bào)道BRPS中存在自閉癥譜系障礙特質(zhì)的患兒與對照組相比，在特定腦部位中存在皮層厚度的差異[32]，有研究推測BRPS患兒的腦成像特征可能有助于評(píng)估ASXL3中存在具有孤獨(dú)癥譜系障礙特質(zhì)的個(gè)體[20]。本文患兒3次評(píng)估各能區(qū)發(fā)育水平均顯著落后，本課題組將繼續(xù)對該患兒進(jìn)行隨訪，觀察患兒頭顱MR與發(fā)育水平之間的關(guān)系，設(shè)計(jì)增加功能序列掃描，了解腦結(jié)構(gòu)、氧代謝及水分子運(yùn)動(dòng)等方面變化。

BRPS尚無特效治療方法，康復(fù)效果差，預(yù)后差，部分患兒隨訪至成年仍無行走及語言能力，生活無法自理。